新近發(fā)現(xiàn)的危險因素

　　 近年來一些新的危險因素被發(fā)現(xiàn)和確認，但它們對AS的影響仍有一定的爭議，并且有很多問題和機制有待于進一步研究和明確，但人們對它們的認識豐富對AS發(fā)生的了解，可能對人類最終戰(zhàn)勝AS相關的疾病有著非常重要的意義。青島大學附屬醫(yī)院心血管內科陳清啟

　?。ㄒ唬┤苎字嵩龆?nbsp; 溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)是迄今為止發(fā)現(xiàn)的一種最小、結構最簡單的磷脂,具有激素和生長因子樣作用,對細胞的生長、增殖、分化及細胞內信息傳遞產生多種影響。Seewald等報告,LPA可明顯促進體外培養(yǎng)的兔血管平滑肌細胞生長;Hayashi等發(fā)現(xiàn),從人血清中提取的不飽和LPA可誘導血管平滑肌細胞表型的轉變,促使細胞移行和增殖;Wolfgang等在對人頸總動脈的斑塊的研究中發(fā)現(xiàn),LPA在斑塊的脂質核心及其鄰近處含量最高,LPA可刺激血管內皮細胞增加通透性,使血漿蛋白在內皮下積聚,同時激活血小板粘附至受損的內皮細胞處形成附壁血栓。以上研究提示LPA可促進成纖維細胞和血管平滑肌細胞的增殖,激活內皮細胞和血小板,對巨噬細胞有趨化性,可促使或誘發(fā)AS病變。

　?。ǘ┮葝u素原增多  胰島素原(proinsulin,PI)是胰島素的前體物質,由胰島β細胞分泌,在正常情況下外周循環(huán)中的PI占總胰島素樣物質的比例較小,但是在糖尿病、肥胖、冠心病等情況下呈現(xiàn)與胰島素不成比例的高分泌狀態(tài)。PI的水平與胰島素抵抗密切相關,與纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抑制因子1呈正相關,與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的顆粒大小呈負相關,可能是其致AS的機制之一。

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　　1.肺炎衣原體  肺炎衣原體(CP)是一種易形成隱性或亞臨床感染的專性細胞內寄生的革蘭氏染色陰性菌。CP感染肺泡巨噬細胞后較易通過血液循環(huán)遷移至動脈壁,在動脈壁平滑肌細胞、內皮細胞內長期存活造成原發(fā)性損害或與抗體形成免疫復合物,引起免疫反應,損傷血管內皮細胞、單核/巨噬細胞、血管平滑肌細胞以及血管壁; CP細胞膜抗原成分脂多糖可引起血管壁通透性及凝血機制的增強,脂多糖在LDL-C水平較低時即可誘導巨噬細胞轉變?yōu)榕菽毎?另外CP感染細胞時大量表達衣原體熱休克蛋白,激活機體自身免疫反應,可誘導細胞內LDL-C轉變?yōu)檠趸兔芏戎鞍?ox-LDL)。從而誘發(fā)AS發(fā)生。目前,組織病理學、細胞培養(yǎng)、動物模型研究、臨床抗生素治療實驗和流行病學研究提示了CP與AS的相關關系。

　　2.巨細胞病毒:  1990年,Melnick等在人類AS病變及周圍組織中檢測出巨細胞病毒感染(CMV)抗原,且病灶周圍組織CMV抗原陽性檢出率高于病灶本身,據(jù)此認為病毒感染可能是發(fā)生AS的始動因子。美國AS危險因子社區(qū)調查結果提示,經血清CMV及抗HSV抗體測定, CMV感染與的AS發(fā)生有明顯相關性,且不受高血壓、高血脂等其他AS相關的危險因素影響,提示CMV感染是AS和冠心病發(fā)生的獨立危險因子。其致AS的機制可能有CMV可損傷血管內皮細胞,引起宿主細胞的轉化,激活細胞因子,促進免疫反應。

　　3.血清膽紅素濃度降低  近年來的研究表明冠心病患者的血清膽紅素(TBIL)水平低于健康人。血清TBIL降低可能是冠心病的一個獨立危險因素。TBIL是機體內一種天然的生理性抗氧化劑,體內TBIL濃度的降低導致血漿抗氧化能力減弱,加速了ox-LDL的形成,促進發(fā)生AS。

　　4.褪黑素減少  褪黑素(melatonin,MT)是一種主要由松果體腺細胞分泌的吲哚類神經內分泌激素。MT分泌量與年齡有關, 3歲~5歲時為分泌高峰, 12歲時降到成人水平,以后隨著年齡的增加,逐漸減少。MT具有強大的抗氧化作用,可以阻止LDL-C氧化,從而預防AS發(fā)生。Sandkyk等研究還表明,MT可通過下丘腦-垂體-松果體軸影響甲狀腺素分泌,來調節(jié)膽固醇水平使其維持正常,進而防止血小板聚集誘發(fā)AS。

　　5.睪酮減少  近年來的許多研究發(fā)現(xiàn)雄激素的主要成分睪酮有抗冠心病的作用,睪酮水平的降低是男性患AS的危險因素。大量臨床研究表明,睪酮可以調節(jié)血脂代謝,減弱LDL-CTC和Lpa對心血管系統(tǒng)危險作用,對抗男性冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展,睪酮影響血脂代謝的機制可能與增加受體活性、增加脂代謝的關鍵酶-脂蛋白酯酶和肝性脂肪酶的活性有關。

　　6.尿酸增加  血清尿酸是心血管疾病的一個危險因素;高尿酸血癥促進的氧化和脂質的過氧化,伴隨氧自由基生成增加并參與炎癥反應。是否是AS性疾病的一種獨立的危險因素,仍存在爭議。

　　7.鐵過負荷  目前認為鐵過負荷是導致AS、CHD的一種重要因素。有實驗發(fā)現(xiàn)AS的動脈內膜細胞質含鐵量明顯高于非AS組織,且鐵沉積量與AS程度直接相關。在研究人體AS的主動脈標本中發(fā)現(xiàn),巨噬細胞和平滑肌細胞內外的鐵沉積均增加,在病變處見大量的鐵蛋白。鐵的螯合劑可保護組織的氧化損傷及阻滯AS的形成。鐵促進AS的確切機制尚不清楚,已經證明鐵催化脂質過氧化,催化自由基反應引起低LDL-C氧化,生成ox-LDL，可能是導致AS的一個重要因素。

　　總之,引起AS的危險因素是多方面的,關注這些危險因素的研究進展,多方面尋找和研究抗AS的藥物具有重要意義。