首先，必須強(qiáng)調(diào)的是，不是所有的乳腺癌都具有遺傳傾向，絕大多數(shù)乳腺癌是不與遺傳相關(guān)的。在臨床上，遺傳性（家族性）乳腺癌僅占所有乳腺癌病例的約5％～10％，其他90％～95％乳腺癌為“散發(fā)”。

　　但是由于在臨床上并非罕見，故而需要講解一下，以其廣大患者或乳腺癌患者家屬，以及臨床醫(yī)生關(guān)注此事。

　　約80％的遺傳性乳腺癌是由于BRCA1（位于染色體17q12-21，占40％～45％的病例）或BRCA-2（13q12，35％～40％）的突變引起的1,2 。其他20％的病例與多種基因的突變相關(guān)，例如：Cowden綜合征（抑癌基因PTEN）、Li-Fraumeni綜合征（TP53）、共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ATM）和Peutz-Jeghers綜合征（STK1/LKB1）。這些基因尚占不到遺傳性乳腺癌的100％，提示還有另外一個易感基因（BRCA-3）有待發(fā)現(xiàn)。

　　表8-1  遺傳性乳腺癌綜合征

　　綜合征              基因                 特征

　　乳腺－卵巢癌        BRCA1              乳腺和卵巢癌

　　BRCA-2              乳腺癌（男性和女性）

　　Li-Fraumeni          TP53                 乳腺癌和肉瘤，白血病，腦和腎上腺的癌

　　Cowden病           PTEN                乳腺和甲狀腺的癌，胃腸道和皮膚的多發(fā)性錯構(gòu)瘤

　　運動失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥  ATM                 白血病，淋巴瘤和乳腺癌

　　Peutz-Jeghers         STK1/LKB1           嘴唇的黑色素細(xì)胞斑點，胃腸道的錯構(gòu)瘤息肉，乳腺癌和胃腸道的癌

　　BRCA1和BRCA-2的確定使得對那些有乳腺癌和卵巢癌有遺傳易感性的婦女的處理有了很大變化。這些臨床變化的創(chuàng)新之處在于用遺傳方法確定高危婦女。目前，對于高危婦女通常建議采用降低風(fēng)險的處理，包括：密集的篩查、化學(xué)預(yù)防和預(yù)防性手術(shù)。本章將綜述遺傳性乳腺癌綜合征及其臨床特征（表8-1）。

　　乳腺癌的危險因素

　　乳腺癌是婦女中最常見的惡性腫瘤并且占腫瘤死亡的第二位，歐美婦女一生中患乳腺癌的幾率是8％～10％，過去的10年中乳腺癌死亡率在美國和英國第一次出現(xiàn)下降，這很可能得益于篩查技術(shù)的進(jìn)步和治療手段的提高。與之形成鮮明對比的是，在諸如日本等東方國家乳腺癌發(fā)病率卻有升高。近來人們總結(jié)出同乳腺癌患病風(fēng)險升高相關(guān)的幾種因素。

　　年齡是一個獨立的危險因素，婦女患乳腺癌的風(fēng)險隨年齡增大逐年增長，到中年時增長尤其迅速。

　　激素在發(fā)病過程中起很大作用，雌激素暴露時間延長：如月經(jīng)初潮早、停經(jīng)晚以及第一次足月妊娠時間晚等情況都增加了乳腺癌的患病風(fēng)險。甚至子宮的激素暴露也可能起重要作用，幾項研究顯示外源性激素，如口服避孕藥和激素替代治療都能增加患乳腺癌的風(fēng)險。

　　生活方式、肥胖和酒精消耗也同患病風(fēng)險升高相關(guān)。另外，乳腺病變諸如導(dǎo)管不典型性增生和小葉原位癌能增加乳腺癌風(fēng)險4～5倍。

　　患乳腺癌風(fēng)險最強(qiáng)的因素之一就是乳腺癌家族史，多項流行病學(xué)研究顯示乳腺癌家族史是乳腺癌風(fēng)險因素的重要的預(yù)測因子。這種危險同血緣關(guān)系的親密程度、受影響的親屬的多少以及發(fā)病年齡相關(guān)。如果某婦女有一直系親屬乳腺癌發(fā)病年齡較早，那么她的患病風(fēng)險至少會增加2倍。有兩個或兩個以上親屬患乳腺癌或者有親屬患雙側(cè)乳腺癌那么風(fēng)險會更大。在文獻(xiàn)中，有三個或三個以上親近親屬患乳腺癌的被稱為“乳腺癌家族”。1866年第一次報道了乳腺癌家族，此后很多有明顯的乳腺癌易感遺傳傾向的家族譜系得到報道，人們注意到很多家族經(jīng)常有卵巢癌發(fā)生。家族性乳腺癌的其他特征還有發(fā)病年齡早和雙側(cè)乳腺癌。許多旨在確定家族性乳腺癌的遺傳特性的分離分析得以開展，它們大多支持常染色體顯性遺傳方式。

　　BRCA1

　　年輕乳腺癌患者家族中，或者同時乳腺-卵巢癌家族中，17號染色體BRCA1基因出現(xiàn)變異。有乳腺癌和卵巢癌家族史的婦女其BRCA1蛋白變短將會增加患病風(fēng)險。80％～90％的BRCA1相關(guān)家族可以發(fā)現(xiàn)突變。乳腺-卵巢癌家族中在BRCA1上可以找到10％～40％的致病突變。在年輕乳腺癌患者中（不考慮家族史）有3％～13％的突變。

　　在BRCA1突變的乳腺癌家族中，到70歲時的累積患病風(fēng)險乳腺癌是85％～90％，卵巢癌是60％ 。較早年齡（40歲之前）患乳腺癌者30％可有一種突變，而任何年齡患卵巢癌的婦女則有60％有基因突變。37～70歲時，突變攜帶者累積患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險分別是56％和16％ 。在基因攜帶者中，只有45％有直系親屬患乳腺癌的病史，而無突變者是20％。

　　BRCA1突變所致乳腺癌的臨床癥候群

　　有乳腺癌和/或卵巢癌家族史，或同時患有乳腺癌和卵巢癌，或有發(fā)病早的雙側(cè)乳腺癌時，乳腺癌病人更可能檢測出BRCA1突變。

　　BRCA1相關(guān)的腫瘤更具有侵襲性，腫瘤增生活性高。BRCA1相關(guān)腫瘤常是雌激素受體陰性且TP53突變率高，這又提示它們更具有侵襲性。BRCA1基因的突變也增加了卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險。

　　BRCA2

　　家族性乳腺癌和卵巢癌中的BRCA2種系突變

　　在16％的乳腺癌家族家族中檢測出了BRCA2的突變。既有乳腺癌又有卵巢癌的家族中5％～15％檢測到了BRCA2突變。人群中約1％～2％的年輕發(fā)病的乳腺癌病人有BRCA2的突變，而卵巢癌患者大約1％有BRCA2突變 。

　　大約3％～8％的乳腺癌同BRCA2基因突變相關(guān)。在冰島，如果乳腺癌家族中有4個以上乳腺癌患者，則75％發(fā)現(xiàn)BRCA2基因突變。

　　除了同女性乳腺癌相關(guān)外，BRCA2突變還同大多數(shù)男性乳腺癌相關(guān)。

　　35％～40％的男性乳腺癌因BRCA2突變而發(fā)生。

　　BRCA2同前列腺、卵巢、宮頸、結(jié)腸、男性乳腺和輸尿管的腫瘤的風(fēng)險升高相關(guān)。有BRCA2突變的家族中患前列腺癌的相對風(fēng)險是普通人的4.65倍，膀胱癌和膽管癌是4.97倍，胃癌是2.59倍，惡性黑色素瘤是2.58倍。小于65歲的男性患前列腺癌的風(fēng)險是普通人群的7.33倍。

　　對于已經(jīng)患過乳腺癌的婦女來說，如果BRCA2存在突變的話，到70歲時她們再次患乳腺癌或患對側(cè)乳腺癌，以及患卵巢癌的累積風(fēng)險分別是52.3％和15.9％ 。

　　BRCA2突變的外顯率

　　BRCA2相關(guān)的乳腺癌家族出現(xiàn)突變時患卵巢癌的風(fēng)險增加，到70歲時，患卵巢癌的累積風(fēng)險是76％。冰島人群中40歲以前診斷出的乳腺癌有24％卻由其引起。通過家族研究，估計到70歲時患乳腺癌的累積風(fēng)險是84％。通過對5,318例猶太人群志愿者的人群研究，估計BRCA2突變攜帶者到70歲時患乳腺癌的累積風(fēng)險是56％。

　　同BRCA1相仿，只有少數(shù)的散發(fā)乳腺癌帶有BRCA2基因的突變。

　　Li-Fraumeni 綜合征

　　大約20％～40％的人乳腺癌有TP53突變 。雖然乳腺癌中體細(xì)胞突變非常常見，但在家族性乳腺癌中TP53種系的突變卻很少見 。TP53種系突變只見于少見的Li-Fraumeni綜合征。Li-Fraumeni綜合征以發(fā)病年齡早的多發(fā)性家族性癌，如閉經(jīng)前乳腺癌、肉瘤、腦腫瘤、腎上腺皮質(zhì)癌和白血病為特征。Li-Fraumeni綜合征和TP53的種系突變最初報道于Li-Fraumeni家族。TP53基因突變可見于大約50％有Li-Fraumeni綜合征的家族。

　　COWDEN病

　　Cowden?。–owden disease, CD）或多發(fā)性錯構(gòu)瘤綜合征是一種常染色體顯性異常，表現(xiàn)為多種組織的錯構(gòu)瘤和良性腫瘤 ?；糃owden病的婦女患乳腺癌的風(fēng)險升高，其乳腺癌發(fā)病率大約為30％～50％ 。同其他易患乳腺癌的綜合征相似，患該病的婦女較早年齡就可以發(fā)生乳腺癌。

　　Peutz-Jeghers綜合征

　　Peutz-Jeghers綜合征以嘴唇的黑色素細(xì)胞斑點、胃腸道多發(fā)的錯構(gòu)瘤樣息肉和乳腺及胃腸道等部位癌癥風(fēng)險的增加為特征 。同一般人群相比，該綜合征患者患各種不同腫瘤的風(fēng)險可能有18～20倍的增加 。在Peutz-Jeghers綜合征患者中早期發(fā)病的乳腺癌風(fēng)險增加了5倍 。

　　共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥

　　共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ataxia telangiectasia，AT）是一種常染色體的退行性變疾病，其特征有小腦共濟(jì)失調(diào)、眼皮膚處的毛細(xì)血管擴(kuò)張、免疫缺陷、放射敏感以及易患惡性腫瘤 。該病發(fā)病率在1/40,000到1/100,000。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，同一般人群相比AT家族患惡性腫瘤尤其白血病和淋巴瘤的風(fēng)險要大100倍。該病家族中的雜合性突變攜帶者有正常的表型，但他們患惡性腫瘤的風(fēng)險升高了3到4倍。在美國，女性雜合子患乳腺癌的相對風(fēng)險據(jù)估計是6.8 。一項研究分析了88例既往有乳腺癌、胃癌和白血病或淋巴瘤家族史的乳腺癌病例，從中發(fā)現(xiàn)了3例ATM種系突變，這提示該突變是老年婦女患乳腺癌的危險因素。其他研究也證實ATM基因在家族性乳腺癌有微小作用 。ATM家族晚年患乳腺癌的風(fēng)險增加 。只有在ATM家族中因ATM突變導(dǎo)致的乳腺癌風(fēng)險才會增加。

　　小結(jié)

　　BRCA1和BRCA2的確定使對有乳腺癌和卵巢癌遺傳易感性的婦女的處理發(fā)生了很大的變化，包括風(fēng)險評估的進(jìn)步和討論選擇降低風(fēng)險的措施。同遺傳性乳腺癌相關(guān)的其他基因還有PTEN、STK11/LKB1以及ATM。其他可能相關(guān)的基因例如CHEK2正在研究中，進(jìn)一步的研究將可以揭示這些綜合征的臨床特征。蛋白組學(xué)和DNA微陣列分析等新技術(shù)將在分子水平上提高人們對遺傳性綜合征相關(guān)的癌癥的認(rèn)識，這會進(jìn)一步提高人們處理甚至阻止這些癌癥的能力。