近年來大量研究證明，乳腺癌與骨病關(guān)系密切。除骨轉(zhuǎn)移外，許多乳腺癌患者還面臨發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)，而骨質(zhì)疏松癥與乳腺癌死亡率顯著相關(guān)。女性發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的病因眾多，其中絕經(jīng)后雌激素缺乏或許是最重要的因素之一。現(xiàn)代乳腺癌綜合治療的不斷發(fā)展．在提高乳腺癌患者生存率的同時(shí)，也使可能發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的患者人數(shù)持續(xù)增加．乳腺癌患者的骨健康正成為頗受關(guān)注的熱點(diǎn)問題。本文就乳腺癌的相關(guān)治療與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系，以及其防治作一綜述。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科薛興陽
1骨質(zhì)疏松癥的診斷
骨質(zhì)疏松癥是以骨強(qiáng)度減弱、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特點(diǎn)的一種骨病。骨強(qiáng)度主要反映在骨密度和骨質(zhì)量上_5]。骨礦物質(zhì)密度(bonemineraldensity，BMD)是骨質(zhì)疏松癥診斷的重要指標(biāo)，可通過雙能x．線吸收儀(dualenergyx―rayabsorptiometry，DXA)測量。世界衛(wèi)生組織(WHO)制定了簡易的骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)_6]。BMD低于正常成人髖部和／或脊柱骨峰值均值1SD為骨量減少，低于2．5SD即可診斷為骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素包括女性、白種人／亞洲人群、體重指數(shù)低、營養(yǎng)不良、嗜酒、吸煙以及既往骨折史和慢性病史。其診斷手段包括DXA、骨超聲、定量計(jì)算機(jī)體層攝影(QCT)、磁共振成像(MRI)等。
2乳腺癌及其相關(guān)治療與骨質(zhì)疏松的關(guān)系
骨質(zhì)疏松性骨折最常見于絕經(jīng)后女性，提示絕經(jīng)期雌激素減少是一個(gè)非常重要的危險(xiǎn)因素。絕經(jīng)后第一個(gè)5年內(nèi)骨量以每年減少3％的速度迅速降低．這與絕經(jīng)期循環(huán)雌激素水平降低有關(guān)l7]。絕經(jīng)后雌激素主要是由雄激素在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化而來。盡管此時(shí)血漿雌激素水平很低，但仍對骨骼起保護(hù)作用。有資料顯示雌激素水平降低與骨折風(fēng)險(xiǎn)增高顯著相關(guān)。檢測不到雌激素的患者髖骨折風(fēng)險(xiǎn)比正常絕經(jīng)后雌激素水平者高2．5倍E8]。雌激素對骨的保護(hù)作用，其確切機(jī)制尚不明確．但可能與其對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的作用密切相關(guān)。現(xiàn)有乳腺癌治療方法中有許多可能導(dǎo)致增加骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)性．以下分別詳述。
2．1他莫昔芬
他莫昔芬的作用機(jī)制十分復(fù)雜．對乳腺表現(xiàn)為抗雌激素作用。而對骨、子宮和脂肪則呈現(xiàn)部分雌激素樣作用。這種部分雌激素樣作用可根據(jù)體內(nèi)循環(huán)雌激素水平的高低對骨代謝產(chǎn)生不同的效應(yīng)。對于絕經(jīng)后女性，因?yàn)槠漭p微的雌激素樣作用．可能會(huì)阻止骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展；而對于絕經(jīng)前女性則可能加速骨成分丟失。
Love等_9]進(jìn)行了一個(gè)為期2年的隨機(jī)試驗(yàn)。140例絕經(jīng)后乳腺癌患者入組?；颊弑浑S機(jī)分為兩組，分別接受他莫昔芬l0mg一日兩次口服或安慰劑治療。所有患者均完成研究，并進(jìn)行規(guī)范的腰椎和橈骨BMD測量。2年后，他莫昔芬組腰椎BMD每年增加0．61％(P=0．04)，而安慰劑組BMD每年減少1．0％(尸0．001)。腰椎和橈骨的BMD變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0．001)。Kristensen等_l0]完成的一個(gè)相似的研究亦表明絕經(jīng)后患者行他莫昔芬治療后BMD顯著高于安慰劑組(P<0．0074)。而絕經(jīng)前患者行他莫昔芬治療后出現(xiàn)雌激素缺乏，因此更易發(fā)生骨質(zhì)疏松。
2．2芳香化酶抑制劑
按作用機(jī)制的不同。芳香化酶抑制劑分為兩大類：非甾體類可逆性抑制劑(阿那曲唑、來曲唑和氨魯米特)，甾體類不可逆性滅活劑(依西美坦和福美司坦)。第三代芳香化酶抑制劑(阿那曲唑、來曲唑和依西美坦)可有效抑制95％～98％的芳香化酶活性[11-13]，從而使雌二醇水平顯著降低，這必然對骨生理過程產(chǎn)生復(fù)雜影響。
2．2．1阿那曲唑ATAC(ArimidexandTamoxifenaleneorincombinationtria1)試驗(yàn)[14]中位隨訪33．3個(gè)月的初步結(jié)果表明，面部潮紅、子宮內(nèi)膜癌、靜脈血栓及腦血管缺血等多見于他莫昔芬組：而發(fā)生于肌肉、骨骼的不良反應(yīng)和脊柱、腕骨折較多見于阿那曲唑組。阿那曲唑組骨折發(fā)生率為5．9％；他莫昔芬組為3．7％。亞組分析顯示，一年后脊柱和髖BMD分別丟失2．6％和1．7％：而他莫昔芬組脊柱和髖BMD分別增加了1．0％和0．5％。這表明阿那曲唑減少了絕經(jīng)后患者的BMD，與他莫昔芬的作用正好相反。
2．2．2來曲唑一項(xiàng)關(guān)于來曲唑治療早期乳腺癌的研究C15-18結(jié)果表明。來曲唑治療24個(gè)月后．腰椎BMD(P=O．008)和髖BMD(P=0．044)均顯著降低。說明來曲唑?qū)敲芏鹊挠绊懪c阿那曲唑相似。
2．2_3依西美坦一項(xiàng)比較他莫昔芬治療5年與他莫昔芬2～3年再序貫依西美坦2～3年的療效對比研究ICCGStudy96(國際癌癥協(xié)作組)的首次結(jié)果顯示_l9]。依西美坦組中有171例患者(7．4％)被診斷為骨質(zhì)疏松癥，而他莫昔芬組僅有134例(5．7％)(P=O．05)。兩組骨折風(fēng)險(xiǎn)無顯著性差異，但依西美坦組骨折率有增加趨勢(3．1％VS．2．3％，P-O．08)。IES(intergroupexemestanestudy)研究的最新結(jié)果顯示，患者由他莫昔芬轉(zhuǎn)向依西美坦治療6個(gè)月后，腰椎
BMD丟失了2．7％．12個(gè)月后丟失了3．2％。髖骨密度6個(gè)月、l2個(gè)月后分別下降了1．2％和2．2％。繼續(xù)他莫昔芬治療的患者脊柱和髖骨的骨丟失率在6、l2個(gè)月時(shí)分別為0．2％、0．2％和0．3％、0．6％。兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，兩組均有顯著差異。前6個(gè)月骨不良事件相對增長較快，這表明停用他莫昔芬對骨丟失的影響與芳香化酶抑制劑的直接作用相類似。
2．3化療
2．3．1間接影響絕經(jīng)前患者經(jīng)化療后通常會(huì)導(dǎo)致雌激素驟然下降并引起停經(jīng)。Shapiro等_21]對49例絕經(jīng)前接受化療的I、Ⅱ期乳腺癌患者進(jìn)行了縱向前瞻性研究。一年后發(fā)現(xiàn)35例(7l％)發(fā)生卵巢衰竭．其6個(gè)月時(shí)腰椎BMD平均丟失4．0％(P=0．0001)，l2個(gè)月時(shí)繼續(xù)丟失3．7％(P=O001)。而l4例(29％)卵巢功能正常者BMD無顯著改變。
Vehmanen等對73例接受CMF方案化療后的絕經(jīng)前乳腺癌患者進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)23例患者在化療開始一年后發(fā)生永久性閉經(jīng)。3年后其腰椎BMD丟失7．5％(P=0．0001)，股骨頸BMD丟失3．5％(0．002)。
2_3．2直接影響B(tài)anf等[]研究高劑量化療對骨健康的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量化療者與健康人群和常規(guī)劑量化療者相比，其骨皮質(zhì)、骨小梁中的骨丟失分別約10％和20％。
Greep等研究絕經(jīng)后患者接受化療對BMD的影響，以觀察化療在排除激素影響的情況下是否對骨健康產(chǎn)生有害作用。130例絕經(jīng)后乳腺癌患者中36例接受了化療，3年后經(jīng)DXA掃描，在對年齡因素進(jìn)行校正分析后發(fā)現(xiàn)．接受化療者平均全髖BMD(P=0．0002)和腰椎BMD(P=0．05)均較未接受化療者有顯著降低．表明化療對骨生理產(chǎn)生了直接的影響。
上述研究提示，化療可能對骨的新陳代謝、特別是成骨作用產(chǎn)生直接影響，但是絕經(jīng)前患者化療后卵巢功能衰竭才可能是導(dǎo)致骨丟失的主要機(jī)制。
2．4卵巢切除／抑制
2．4．1藥物誘導(dǎo)戈舍瑞林等促性腺激素釋放激素類似物已被批準(zhǔn)用于絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者。它通過抑制卵巢功能而急劇降低循環(huán)雌激素水平誘導(dǎo)卵巢衰竭，治療6個(gè)月后腰椎BMD降低達(dá)4．8％Ez~]。
2．4．2手術(shù)卵巢切除對絕經(jīng)前受體陽性乳腺癌患者是一個(gè)有效的治療手段126-2s]。但同樣會(huì)引起雌激素水平和骨強(qiáng)度的急劇下降。Hashimoto等分析了244例切除卵巢而閉經(jīng)的患者．隨后每間隔1年對其腰椎作DXA掃描。1年后，其平均BMD降低了10．7％；第2年骨成分丟失約5．7％，3年后每年骨成分丟失穩(wěn)定在1．1％。這些患者骨成分丟失非常嚴(yán)重。即使予以補(bǔ)充雌激素治療也不能阻止骨成分繼續(xù)丟失。
2．4_3放射誘導(dǎo)放療誘導(dǎo)卵巢去勢對絕經(jīng)前乳腺癌患者有效，可迅速導(dǎo)致絕經(jīng)，并可能與手術(shù)切除和藥物誘導(dǎo)一樣對骨產(chǎn)生類似的影響。目前尚無臨床資料評價(jià)這種卵巢去勢方式對骨量的影響。
3骨質(zhì)疏松癥的防治
美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)2003年發(fā)布了乳腺癌患者骨健康評估及治療指南，強(qiáng)調(diào)了研究和治療乳腺癌患者骨質(zhì)疏松癥的必要性，采用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)將高風(fēng)險(xiǎn)患者篩選出來，并根據(jù)髖或脊柱DXA掃描結(jié)果給出相應(yīng)臺療方案。指南指出乳腺癌患者骨質(zhì)疏松高危因素包括：大于65歲的女性：60～64歲之間的女性，伴有家族史、體重<70kg、既往非外傷性骨折史、其他危險(xiǎn)因素：任何年齡接受芳香化酶抑制劑治療的絕經(jīng)后女性：接受治療導(dǎo)致過早絕經(jīng)的絕經(jīng)前女性。對于高?；颊撸ㄗh行髖和／或脊柱DXA掃描，篩查BMD，符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)者給予生活方式建議并補(bǔ)充鈣和維生素D，同時(shí)行如下治療：阿倫膦酸或利塞膦酸或唑來膦酸或雷洛昔芬．并每年監(jiān)測BMD變化。對于骨量減少或低危患者給予生活方式建議并補(bǔ)充鈣和維生素D。以下對各種有效防治骨質(zhì)疏松癥的方法略作敘述。
3．1生活方式
骨質(zhì)疏松癥患者或有罹患傾向者應(yīng)注意合理健康飲食．戒煙．少飲酒。成人有規(guī)律的負(fù)重鍛煉有助于維持骨強(qiáng)度。Kohrt等13t]將39名60～74歲女性分為3組：第一組進(jìn)行為期11個(gè)月的地面反應(yīng)力訓(xùn)練(GRF)(散步／慢跑)；第二組進(jìn)行11個(gè)月的關(guān)節(jié)反應(yīng)力訓(xùn)練(JRF)(劃船／舉重)；第三組為對照組，無訓(xùn)練。每3個(gè)月測量全身BMD、髖和腰椎BMD。研究結(jié)果顯示，兩個(gè)訓(xùn)練組BMD均有顯著增加，對照組未觀察到明顯變化。GRF和JRF組全身BMD分別增加了2．0％和1．8％．而股骨頸BMD分別增加達(dá)6．1％和5．1％。鍛煉同時(shí)有益于增強(qiáng)協(xié)調(diào)性，從而減低老年人群的跌倒風(fēng)險(xiǎn)。
3．2補(bǔ)充維生素
補(bǔ)充鈣和維生素D被證明有益于預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折[32,33]。Dawson―Hughes等指導(dǎo)65歲以上老年人每日1：3服鈣片500mg和維生素D3700IU或安慰劑，并用DXA監(jiān)測腰髖BMD變化。試驗(yàn)結(jié)果補(bǔ)充鈣和維生素D3使總BMD上升了0．006％．服用安慰劑者下降了1．09％(P<0．001)。

　　3．3雙膦酸鹽
雙膦酸鹽是破骨細(xì)胞的有效抑制劑，廣泛用于治療變形性骨炎、高鈣血癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、腫瘤骨轉(zhuǎn)移以及骨質(zhì)疏松癥。用于治療骨質(zhì)疏松癥，兩年可提高BMD5％～10％，可減少約50％的骨折風(fēng)險(xiǎn)。雙膦酸鹽有兩大類，包括含氮雙膦酸鹽(氨羥二磷酸二鈉，阿倫膦酸鹽，利塞膦酸鹽，唑來膦酸和伊班膦酸)和不含氮雙膦酸鹽(1一羥基一亞乙基一1，1一二膦酸，氯膦酸鹽)。阿倫膦酸鹽和利塞膦酸鹽是最早經(jīng)臨床證明治療骨質(zhì)疏松癥有效的雙膦酸鹽。
鑒于乳腺癌及其相關(guān)治療與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生密切相關(guān)，不少研究者開展了用雙膦酸鹽防治乳腺癌相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥的臨床試驗(yàn)。Delmas等[35]研究了利塞膦酸鹽防止化療引起過早絕經(jīng)患者骨成分丟失的作用。53例過早絕經(jīng)乳腺癌患者隨機(jī)分為利塞膦酸鹽組和安慰劑組．兩組患者的平均年齡(45．7歲VS．46．6歲)和平均停經(jīng)時(shí)間(16．9個(gè)月VS．15．7個(gè)月)均相近。前者予以利塞膦酸鹽30mg／d，后者給予安慰劑每年通過DXA監(jiān)測BMD變化．兩年后利塞膦酸鹽組腰椎BMD每年增加了0_3％，而安慰劑組每年下降了1．4％(P=0．ol8)，兩組的平均差異總計(jì)2．5％(P=0．041)。股骨頸BMD亦發(fā)生相似的變化。
Vehmanen等將73例行CMF化療的絕經(jīng)前乳腺癌患者隨機(jī)分為氯膦酸鹽組(1600mg／d)和安慰劑組，治療3年后安慰劑組腰椎BMD下降了7．5％(P=0．00o1)，頸椎BMD減少3．5％(P=0．002)；氯膦酸鹽組腰椎BMD降低3％(P=0．003)，而髖BMD僅減少1．7％(P：0．86)．無顯著變化，表明氯膦酸鹽可減少CMF化療導(dǎo)致停經(jīng)的絕經(jīng)前患者的骨丟失。Saa~o等[361將121例接受輔助內(nèi)分泌治療(他莫昔芬或托瑞米芬)的絕經(jīng)后乳腺癌患者隨機(jī)分為氯膦酸鹽組(1600mg／d)和安慰劑組．2年后氯膦酸鹽組腰椎和股骨頸BMD分別增加了2．9％和3．7％；而安慰劑組無明顯變化。兩組相比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．0O4，P<0．0001)，表明氯膦酸鹽可顯著增加接受輔助內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者的BMD。Sverrisdottir等l37]研究了靜脈用唑來膦酸對接受戈舍瑞林聯(lián)合他莫昔芬或戈舍瑞林聯(lián)合阿那曲唑治療的絕經(jīng)前乳腺癌患者的作用，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，接受唑來膦酸治療組的腰椎和髖BMD有顯著增加(P<0．0001)。
3．4雷洛昔芬
雷洛昔芬為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑．可以增加骨強(qiáng)度．同時(shí)還是預(yù)防乳腺癌的藥物之一。MORE(TheMultipleOutcomesofRaloxifeneEvaluation)試驗(yàn)隨訪3年結(jié)果表明，口服雷洛昔芬60mg、120mg組腰椎BMD較安慰劑組分別增加了2．6％、2．7％：髖BMD則分別增加了2．1％和2．4％。二者與安慰劑組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．001)。安慰劑組有10．1％的患者發(fā)生椎骨骨折．而雷洛昔芬60mg、120mg組的椎骨骨折發(fā)生率僅為6．6％和5．4％。雷洛昔芬治療組乳腺癌發(fā)生率亦顯著低于安慰劑組(RR0_3)。

　　3．5其他治療方法
其他療效比較確切的藥物尚有降鈣素和發(fā)展前景看好的合成代謝治療藥物如甲狀旁腺激素(FrrH)、鍶等。
4總結(jié)和展望
乳腺癌患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)高于同齡正常人。芳香化酶抑制劑的積極應(yīng)用可能是未來乳腺癌治療的發(fā)展趨勢，由此將增加骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率。骨質(zhì)疏松癥的早期診斷和治療十分重要，所以有必要對所有乳腺癌患者進(jìn)行定期DXA掃描，但這將帶來過度占用資源、費(fèi)用過高的問題。

　　鑒于芳香化酶抑制劑對骨存在的不利影響，有必要在輔助治療期間不斷監(jiān)測患者BMD變化，并針對骨質(zhì)疏松癥和骨折的危險(xiǎn)因子評估，從而有助于將從骨密度監(jiān)測中獲益最大的患者分離出來。
當(dāng)前存在的問題是DXA掃描設(shè)備尚未普及．臨床醫(yī)師對骨質(zhì)疏松癥的治療必要性認(rèn)識不足。美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)2003年發(fā)布的關(guān)于如何選擇需要診斷和治療的患者及治療建議的基礎(chǔ)性指南．有助于解決這一問題。