化療

　?、蓖砥谌橄侔┗?。

　　晚期乳腺癌的主要治療目的不是治愈患者，而是提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。治療手段以化療和內(nèi)分泌治療為主，必要時(shí)考慮手術(shù)或放射治療等其它治療方式。根據(jù)原發(fā)腫瘤特點(diǎn)、既往治療、無(wú)病生存期、轉(zhuǎn)移部位、進(jìn)展速度、患者狀態(tài)等多方面因素，因時(shí)制宜、因人制宜，選擇合適的綜合治療手段，個(gè)體化用藥。江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科郭仁宏

　?。?）符合下列某一條件的患者首選化療：

　　1）年齡小于35歲；

　　2）疾病進(jìn)展迅速，需要迅速緩解癥狀；

　　3）ER/PR陰性；

　　4）存在有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。

　　（2）化療藥物與方案。

　　1）多種藥物對(duì)于治療乳腺癌均有效，其中包括蒽環(huán)類、紫杉類、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、鉑類藥物等；

　　2）應(yīng)根據(jù)患者特點(diǎn)、治療目的，制定個(gè)體化方案；

　　3）序貫單藥化療適用于轉(zhuǎn)移部位少、腫瘤進(jìn)展較慢、無(wú)重要器官轉(zhuǎn)移的患者，注重考慮患者的耐受性和生活質(zhì)量；

　　4）聯(lián)合化療適用于病變廣泛且有癥狀，需要迅速縮小腫瘤的患者；

　　5）既往使用過(guò)的化療藥物應(yīng)避免再次使用?；颊呤状位熯x擇蒽環(huán)類藥物為主方案，或蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉類藥物，蒽環(huán)類藥物治療失敗的患者一般首選含紫杉類藥物的治療方案。而蒽環(huán)類和紫杉類均失敗時(shí)，可選擇長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、鉑類等單藥或聯(lián)合化療。

　　2.可手術(shù)治療的乳腺癌輔助化療

　　對(duì)患者基本情況（年齡、月經(jīng)狀況、血常規(guī)、重要器官功能、有無(wú)其它疾病等）、 腫瘤特點(diǎn)（病理類型、分化程度、淋巴結(jié)狀態(tài)、HER-2及激素受體狀況、有無(wú)脈管瘤栓等）、治療手段（如化療、內(nèi)分泌治療、靶向藥物治療等）進(jìn)行綜合分析，若接受化療的患者受益有可能大于風(fēng)險(xiǎn)，可進(jìn)行術(shù)后輔助化療。

　　（1）適應(yīng)證。

　　1）腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性；

　　2）對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較少（1－3個(gè)）的絕經(jīng)后患者，如果具有受體陽(yáng)性、HER2陰性、腫瘤較小、腫瘤分級(jí)Ⅰ級(jí)等其它多項(xiàng)預(yù)后較好的因素，或者患者無(wú)法耐受或不適合化療，也可考慮單用內(nèi)分泌治療；

　　3）對(duì)淋巴結(jié)陰性乳腺癌，術(shù)后輔助化療只適用于那些具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者（患者年齡＜35歲、腫瘤直徑≥2cm、分級(jí)Ⅱ－Ⅲ級(jí)、脈管瘤栓、HER2陽(yáng)性、ER/PR陰性等）；

　?。?）化療方案與注意事項(xiàng)。

　　1）首選含蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療方案，常用的有：CA（E）F、AC（C環(huán)磷酰胺、A阿霉素、E表阿霉素、F氟脲嘧啶）；

　　2）蒽環(huán)類與紫杉類藥物聯(lián)合化療方案，如TAC（T多西他賽）；

　　3）蒽環(huán)類與紫杉類序貫方案，如ACàT/P（P紫杉醇）或FECàT；

　　4）老年、較低風(fēng)險(xiǎn)、蒽環(huán)類禁忌或不能耐受的患者可選用非蒽環(huán)類聯(lián)合化療方案，常用的有CMF（C環(huán)磷酰胺、M氨甲喋呤、F氟脲嘧啶）或TC（T多西他賽、C環(huán)磷酰胺）；

　　5）不同化療方案的周期數(shù)不同，一般為4-8周期。若無(wú)特殊情況，不建議減少周期數(shù)和劑量。70歲以上患者需個(gè)體化考慮輔助化療；

　　6）輔助化療不與三苯氧胺或術(shù)后放射治療同時(shí)進(jìn)行；       

　　7）育齡婦女進(jìn)行妊娠試驗(yàn)，確保不在妊娠期進(jìn)行化療?；熎陂g避孕；

　　8）所有化療患者均需要先行簽署化療知情同意書(shū)。

　　3.新輔助化療。

　　新輔助化療是指為降低腫瘤臨床分期，提高切除率和保乳率，在手術(shù)或手術(shù)加局部放射治療前，首先進(jìn)行全身化療。

　?。?）適應(yīng)證：

　　1）臨床分期為ⅢA（不含T3，N1，M0）、ⅢB、ⅢC；

　　2）臨床分期為ⅡA、ⅡB、ⅢA（僅T3，N1，M0）期，除了腫瘤大小以外,符合保乳手術(shù)的其它適應(yīng)證。

　?。?）化療方案。

　　術(shù)后輔助化療方案均可應(yīng)用于新輔助化療，推薦含蒽環(huán)類和（或）紫杉類藥物的聯(lián)合化療方案，常用的化療方案包括：

　　1）蒽環(huán)類方案：CAF、FAC、AC、CEF、FEC (C環(huán)磷酰胺、A阿霉素、E表阿霉素、F氟脲嘧啶)；

　　2）蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合方案：A（E）T、TAC（T多西他賽）；

　　3）蒽環(huán)類與紫杉類序貫方案：ACàT/P（T多西他賽; P紫杉醇）；

　　4）其它可能對(duì)乳腺癌有效的化療方案；

　　5）HER-2陽(yáng)性患者化療時(shí)可考慮聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體治療。

　?。?）注意事項(xiàng)。

　　1）化療前必須對(duì)乳腺原發(fā)灶行核芯針活檢明確組織學(xué)診斷及免疫組化檢查，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可以采用細(xì)胞學(xué)診斷；

　　2）明確病理組織學(xué)診斷后實(shí)施新輔助化療；

　　3）不建議Ⅰ期患者選擇新輔助化療；

　　4）一般周期數(shù)為4-8周期；

　　5）應(yīng)從體檢和影像學(xué)兩個(gè)方面評(píng)價(jià)乳腺原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶療效，按照實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)或WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效；

　　6）無(wú)效時(shí)暫停該化療方案，改用手術(shù)、放射治療或者其它全身治療措施（更換化療方案或改行新輔助內(nèi)分泌治療）；

　　7）新輔助化療后根據(jù)個(gè)體情況選擇乳腺癌根治術(shù)、乳腺癌改良根治術(shù)或保留乳房手術(shù)；

　　8）術(shù)后輔助化療應(yīng)根據(jù)術(shù)前新輔助化療的周期、療效及術(shù)后病理檢查結(jié)果確定治療方案。

　　內(nèi)分泌治療

　　1.晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療。

　　（1）首選內(nèi)分泌治療的適應(yīng)證。

　　1）患者年齡大于35歲；

　　2）無(wú)病生存期大于2年；

　　3）僅有骨和軟組織轉(zhuǎn)移；

　　4）或存在無(wú)癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；

　　5）ER和/或PR陽(yáng)性。

　?。?）藥物選擇與注意事項(xiàng)。

　　1）根據(jù)患者月經(jīng)狀態(tài)選擇適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療藥物。一般絕經(jīng)前患者優(yōu)先選擇三苯氧胺，亦可聯(lián)合藥物或手術(shù)去勢(shì)。絕經(jīng)后患者優(yōu)先選擇第三代芳香化酶抑制劑，通過(guò)藥物或手術(shù)達(dá)到絕經(jīng)狀態(tài)的患者也可以選擇芳香化酶抑制劑。

　　2）三苯氧胺和芳香化酶抑制劑失敗的患者，可以考慮換用化療，或者換用其它內(nèi)分泌藥物，例如：孕激素或托瑞米芬等。

　　2.輔助內(nèi)分泌治療。

　?。?）適應(yīng)證：激素受體（ER和/或PR）陽(yáng)性的早期乳腺癌

　　（2）藥物選擇與注意事項(xiàng)。

　　1）絕經(jīng)前患者輔助內(nèi)分泌治療首選三苯氧胺；

　　2）絕經(jīng)前高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以聯(lián)合卵巢抑制/切除；

　　3）三苯氧胺治療期間，如果患者已經(jīng)絕經(jīng)，可以換用芳香化酶抑制劑；

　　4）絕經(jīng)后患者優(yōu)先選擇第三代芳香化酶抑制劑，建議起始使用；

　　5）不能耐受芳香化酶抑制劑的絕經(jīng)后患者，仍可選擇三苯氧胺；

　　6）術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的治療期限為5年；

　　7）針對(duì)具有高復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患者，可以延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療時(shí)間，延長(zhǎng)用藥僅針對(duì)第三代芳香化酶抑制劑。制定個(gè)體化治療方案；

　　8）ER和PR陰性的患者，不推薦進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療。

　　靶向治療

　　目前，針對(duì)HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者可進(jìn)行靶向治療，主要藥物是曲妥珠單克隆抗體。

　　1.HER-2陽(yáng)性的定義。

　　（1）HER-2基因過(guò)表達(dá)：免疫組化染色3+、FISH陽(yáng)性或者色素原位雜交法（CISH）陽(yáng)性。

　?。?）HER-2免疫組化染色（2+）的患者，需進(jìn)一步行FISH或CISH檢測(cè)HER-2基因是否擴(kuò)增。

　?、沧⒁馐马?xiàng)。

　?。?）治療前必須獲得HER-2陽(yáng)性的病理學(xué)證據(jù)；

　?。?）曲妥珠單克隆抗體 6mg/kg（首劑8mg/kg）每3周方案，或2mg/kg（首劑4mg/kg）每周方案；

　　（3）首次治療后觀察4－8個(gè)小時(shí)；

　?。?）一般不與阿霉素化療同期使用，但可以序貫使用；

　?。?）與非蒽環(huán)類化療、內(nèi)分泌治療及放射治療可同期應(yīng)用；

　?。?）曲妥珠單克隆抗體開(kāi)始治療前應(yīng)檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），使用期間每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次LVEF。出現(xiàn)以下情況時(shí)，應(yīng)停止曲妥珠單克隆抗體治療至少4周，并每4周檢測(cè)一次LVEF：

　　①LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≥16%；

　?、贚VEF低于該檢測(cè)中心正常值范圍并且LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≥10%；

　?、?－8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≤15%，可恢復(fù)使用曲妥珠單克隆抗體；

　　④LVEF持續(xù)下降超過(guò)8周，或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠單克隆抗體治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單克隆抗體。

　　3.晚期Her-2陽(yáng)性乳腺癌的靶向治療。

　?。?）曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療方案。

　　1）紫杉醇（每周方案）；

　　2）多西他賽；

　　3）長(zhǎng)春瑞濱；

　　4）卡培他濱；

　　5）其它藥物或聯(lián)合方案也可以考慮。

　?。?）注意事項(xiàng)。

　　1）晚期患者建議使用曲妥珠單克隆抗體的聯(lián)合化療；

　　2）ER和/或PR陽(yáng)性的患者，曲妥珠單克隆抗體可以與內(nèi)分泌治療同期進(jìn)行。

　　4.Her-2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后輔助靶向治療。

　　（1）適應(yīng)證：

　　1）浸潤(rùn)癌部分檢測(cè)到HER-2基因擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)；

　　2）浸潤(rùn)癌部分最長(zhǎng)徑大于1cm或腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性；

　　3）不存在曲妥珠單克隆抗體的禁忌證。

　?。?）注意事項(xiàng)。

　　1）不與蒽環(huán)類藥物同時(shí)使用，但可以與紫杉類藥物同時(shí)使用。紫杉類輔助化療期間或化療后開(kāi)始使用曲妥珠單克隆抗體；

　　2）曲妥珠單克隆抗體輔助治療期限為1年；

　　3）曲妥珠單克隆抗體治療期間可以進(jìn)行輔助放射治療和輔助內(nèi)分泌治療。

　　附一、臨床表現(xiàn)

　　早期乳腺癌不具備典型癥狀和體征，不易引起患者重視，常通過(guò)體檢或乳腺癌篩查發(fā)現(xiàn)。以下為乳腺癌的典型體征，多在癌癥中期和晚期出現(xiàn)。

　　1.乳腺腫塊。80%的乳腺癌患者以乳腺腫塊首診?；颊叱o(wú)意中發(fā)現(xiàn)腫塊，多為單發(fā)，質(zhì)硬，邊緣不規(guī)則，表面欠光滑。大多數(shù)乳腺癌為無(wú)痛性腫塊，僅少數(shù)伴有不同程度的隱痛或刺痛。

　　2.乳頭溢液。非妊娠期從乳頭流出血液、漿液、乳汁、膿液，或停止哺乳半年以上仍有乳汁流出者，稱為乳頭溢液。引起乳頭溢液的原因很多，常見(jiàn)的疾病有導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、乳腺增生、乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥和乳腺癌。單側(cè)單孔的血性溢液應(yīng)進(jìn)一步檢查，若伴有乳腺腫塊更應(yīng)重視。

　　3.皮膚改變。乳腺癌引起皮膚改變可出現(xiàn)多種體征，最常見(jiàn)的是腫瘤侵犯Cooper’s韌帶后與皮膚粘連，出現(xiàn)“酒窩征”。若癌細(xì)胞阻塞了淋巴管，則會(huì)出現(xiàn)“橘皮樣改變”。乳腺癌晚期，癌細(xì)胞沿淋巴管、腺管或纖維組織浸潤(rùn)到皮內(nèi)并生長(zhǎng)，形成“皮膚衛(wèi)星結(jié)節(jié)”。

　　4.乳頭、乳暈異常。腫瘤位于或接近乳頭深部，可引起乳頭回縮。腫瘤距乳頭較遠(yuǎn)，乳腺內(nèi)的大導(dǎo)管受到侵犯而短縮時(shí)，也可引起乳頭回縮或抬高。乳頭濕疹樣癌，即乳頭Paget’s病，表現(xiàn)為乳頭皮膚搔癢、糜爛、破潰、結(jié)痂、脫屑、伴灼痛，至乳頭回縮。

　　5.腋窩淋巴結(jié)腫大。隱匿性乳腺癌乳腺體檢摸不到腫塊，常以腋窩淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀。醫(yī)院收治的乳腺癌患者1/3以上有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。初期可出現(xiàn)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，腫大的淋巴結(jié)質(zhì)硬、散在、可推動(dòng)。隨著病情發(fā)展，淋巴結(jié)逐漸融合，并與皮膚和周圍組織粘連、固定。晚期可在鎖骨上和對(duì)側(cè)腋窩摸到轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。

　　附二、隨訪

　?。ㄒ唬┡R床體檢：最初兩年每4-6個(gè)月一次，其后3年每6個(gè)月一次，5年后每年一次。

　?。ǘ┤橄俪暎好?個(gè)月一次。

　?。ㄈ┤橄巽f靶照相：每年一次。

　?。ㄋ模┬仄好磕暌淮巍?/P>

　?。ㄎ澹└共砍暎好?個(gè)月一次，3年后改為每年一次。

　　（六）存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4個(gè)以上等高危因素的患者，行基線骨掃描檢查，全身骨掃描每年一次，5年后可改為每2年一次。

　?。ㄆ撸┭Ｒ?guī)、血液生化、乳腺癌標(biāo)志物的檢測(cè)每6個(gè)月一次，3年后每年一次。

　?。ò耍?yīng)用三苯氧胺的患者每年進(jìn)行一次盆腔檢查