輔助生殖技術(shù)的并發(fā)癥

　　輔助生殖技術(shù)在克服人類(lèi)的不育、克服某些與人類(lèi)生育過(guò)程有關(guān)的問(wèn)題（如遺傳性疾?。┑确矫嬗兄匾囊饬x，與輔助生殖技術(shù)有關(guān)的母親及下一代極大部分是健康的。但隨著輔助生殖技術(shù)的普遍開(kāi)展，盡管許多問(wèn)題的發(fā)生率不很高，但由于接受該技術(shù)的患者數(shù)量的增多，我們也應(yīng)該高度重視輔助生殖技術(shù)的對(duì)母親和下一代的影響等方面的問(wèn)題。上海市第一婦嬰保健院生殖醫(yī)學(xué)中心陳智勤

　　不同的輔助生殖技術(shù)與自然生育過(guò)程相比較，或多或少地在以下一些方面有所區(qū)別，如涉及超排卵、對(duì)卵子或精子的操作、配子在體外環(huán)境下受精、胚胎的體外培養(yǎng)、對(duì)胚胎的操作、胚胎移植、每次可能妊娠的胚胎數(shù)目以及技術(shù)過(guò)程帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和時(shí)間的消耗等等。比較體外受精－胚胎移植的胚胎植入與胚胎的自然植入過(guò)程，顯然胚胎移植的植入其胚胎曾生長(zhǎng)在人工的外環(huán)境中、胚胎發(fā)育早期缺少自然狀態(tài)下的與輸卵管上皮細(xì)胞間的相互作用、植入的時(shí)間與子宮內(nèi)膜發(fā)育之間的非同步化、移植操作可能存在不明的影響、人工移植是否存在定位的差異等等。所有這些因素，都有可能帶來(lái)不同程度的不明影響。正如Boerjan-ML

　　所言，IVF在胚胎發(fā)生的極早期改變了細(xì)胞與細(xì)胞之間的作用時(shí)間，這最終可能導(dǎo)致在種系定型和器官發(fā)生階段的基因表達(dá)時(shí)間上的錯(cuò)誤，這種在胚胎時(shí)間上的偏差可能會(huì)造成產(chǎn)后的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和健康方面的后果。有作者比較過(guò)體外受精的牛與人工授精的牛的情況，發(fā)現(xiàn)先天性畸形率分別為3.2％和0.7％、雄性比例分別為55.5％ 和 48.9％ （P < 0.05）、出生體重前者較后者增加 10％ (4~5 kg)、孕期增加3天、圍產(chǎn)期死亡率上升2.4％、難產(chǎn)率更高(P < 0.05)。這從某個(gè)側(cè)面反應(yīng)了牛的體外受精過(guò)程的不良影響。一份包含了２９５６例妊娠的總結(jié)顯示，其中自然流產(chǎn)２２.３％、宮外孕３.６％、多胎妊娠３０.８％、早產(chǎn)２９.２％、出生體重低于２.５kg的有４０.６％、低于１.５公斤的有１０.１％、低于第十百分位數(shù)的有１５.６％、單胎中出生體重低于２.５公斤的有４１.３％、低于１.５kg的有３.６％。盡管其原因是復(fù)雜的，但應(yīng)該引起我們足夠的重視。根據(jù)Medline文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)作粗略的統(tǒng)計(jì)，近年探討副作用文獻(xiàn)逐漸增多，足見(jiàn)近年人們已持續(xù)關(guān)注這一問(wèn)題。

　　一、與超排卵有關(guān)的副作用 （一）、卵巢過(guò)度刺激綜合征

　　近年來(lái)隨著促超排卵藥物的使用越來(lái)越普遍，OHSS的發(fā)生呈上升的趨勢(shì)。

　　I、發(fā)生率

　　OHSS的發(fā)生與病人所用促超排卵藥物的種類(lèi)、劑量、治療方案、病人的內(nèi)分泌狀況及是否妊娠等因素有關(guān)。一般在接受促超排卵的病人中，OHSS的總體發(fā)生率約為20％，其中中、重度為1％-10％。在妊娠周期中，OHSS發(fā)生率大約4倍于非妊娠周期；OHSS病人中妊娠的也較多，其比例較非OHSS病人大約增高2-3倍。

　　II、發(fā)病機(jī)理

　　OHSS的發(fā)病機(jī)理尚不清楚，目前認(rèn)為與下列因素有密切關(guān)系。

　　1.         卵巢腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（R-A-A-S）：卵巢中存在與腎臟無(wú)關(guān)的R-A-A-S，并可產(chǎn)生腎素原（prorenin），此系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)卵巢的自身穩(wěn)定，可被黃體生成素(LH)及人絨毛膜促性腺激素（hCG）激活，使無(wú)活性的血管緊張素I轉(zhuǎn)化成最終活性產(chǎn)物血管緊張素II，促進(jìn)血管生成及毛細(xì)血管通透性的增加，形成OHSS體液外滲的病理變化。Morris 等發(fā)現(xiàn)重度OHSS病人血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性顯著升高，并與OHSS的病情相關(guān)。另腎素原的量還與雌激素（E）水平有關(guān)，提示E或其前身可能參與合成腎素原。

　　2.         血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及血管活性物質(zhì)： VEGF又稱(chēng)血管滲透因子（VPF），是一種特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的多功能細(xì)胞因子，具有增加微血管與小靜脈的通透性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖等作用。最新的研究顯示VEGF在OHSS的發(fā)病機(jī)制中可能起主導(dǎo)作用。在重度OHSS病人的血清、腹水及卵泡液中，VEGF明顯增高，且與病情有關(guān)。小鼠及靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的卵巢在LH峰后VEGF明顯占優(yōu)勢(shì)，表明其表達(dá)與LH有關(guān)。資料表明促性腺激素（Gn）可使循環(huán)和泌尿系統(tǒng)的VEGF增加，并使卵巢的血供增加，而促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）可減少VEGFmRNA的表達(dá)。顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF受hCG的調(diào)節(jié)，故VEGF可能是hCG誘發(fā)OHSS的主要中介物質(zhì)。它一方面促進(jìn)黃體期血管的生成，另一方面增加血管的通透性。重度OHSS病人中加入抗VEGF血清，血管通透性下降70％，提示VEGF可能是OHSS的病因之一，但是VEGF水平并不是OHSS的病情的重要指標(biāo)，不能預(yù)測(cè)病情。OHSS還受卵巢分泌的血管活性介質(zhì)（主要是前列腺素，PG）的影響。尚有內(nèi)皮素-1、組織胺、5-羥色胺等均可使血管擴(kuò)張及通透性增加，但具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

　　3.         炎性介質(zhì)或細(xì)胞因子：血管的高通透性在OHSS中起重要作用，而各種炎性介質(zhì)可以調(diào)節(jié)血管的通透性。文獻(xiàn)報(bào)道白細(xì)胞介素（IL）可調(diào)節(jié)卵巢的功能、卵泡的生長(zhǎng)和排卵、黃體的生成和解體，而研究證實(shí)IL-1、 IL-2 、IL-6及IL-8與 OHSS的發(fā)生有明顯關(guān)系，但具體機(jī)制不明。另腫瘤壞死因子(TNF)可調(diào)節(jié)血管滲透性及促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育，卵巢既是其來(lái)源又是其靶器官。Gn可調(diào)節(jié)其生成，顆粒細(xì)胞存在有與之高親合力的受體。有報(bào)道OHSS病人的血清及腹水中TNF也增高。

　　4.         激素：OHSS病人的血、尿及卵泡液中雌二醇（E2）明顯增高，然而，無(wú)論在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床中，給予大劑量雌激素并不能誘導(dǎo)OHSS的發(fā)生。Pellicer等報(bào)道一例17、20碳鏈裂解酶缺乏患者，血清E2很低，但發(fā)生中、重度OHSS；Levy 等報(bào)道一例促性腺激素分泌不足、性腺發(fā)育不全的病人經(jīng)COH后發(fā)生重度OHSS，研究者強(qiáng)調(diào)血清E2濃度不是完全可靠的OHSS預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，高濃度的黃體酮可增加毛細(xì)血管的通透性，RU486可以逆轉(zhuǎn)這種作用。

　　5.         一氧化氮(NO)：在卵泡中可找到NO合成酶，表明卵巢可以合成NO。在排卵時(shí)，NO對(duì)卵泡的破裂有影響，可抑制hCG誘發(fā)的排卵，還可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子對(duì)各組織器官(包括卵巢)的作用。 NO可使超氧陰離子失活，而后者可使細(xì)胞膜磷脂過(guò)氧化，進(jìn)而影響膜的完整性和通透性，故NO有維持膜的穩(wěn)定性和滲透性的作用。低濃度的NO使過(guò)氧化物對(duì)膜的破壞增加，導(dǎo)致膜滲透性增加。Revel等報(bào)道與對(duì)照組相比，OHSS組的腹水中很少發(fā)現(xiàn)亞硝酸鹽(NO的主要代謝產(chǎn)物)，進(jìn)而支持腹腔中NO降低可增加毛細(xì)血管的滲透性。現(xiàn)認(rèn)為NO可能與OHSS發(fā)生有關(guān)。而NO降低的原因仍在研究中，可能是因?yàn)楦顾南♂專(zhuān)琋O生成減少或合成受抑制。

　　總之，OHSS確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。現(xiàn)在認(rèn)為：排卵后的卵巢分泌一種或多種物質(zhì)過(guò)量，使血管通透性增加，從而引起一系列臨床癥狀。且本病的發(fā)生并非由單一的機(jī)制引起，而是由于多種物質(zhì)共同作用的結(jié)果。

　　III、臨床表現(xiàn)

　　毛細(xì)血管通透性的明顯增加，導(dǎo)致體液大量外滲從而引起腹水、胸水甚至彌漫性水腫和血液濃縮、低血容量，后者繼發(fā)腎灌流量減少、腎近曲小管對(duì)鹽和水分重吸收增加，導(dǎo)致尿量減少，甚至無(wú)尿，同時(shí)伴水電解質(zhì)紊亂、氮質(zhì)血癥低血容量休克，也引起血粘稠度增加，凝血功能障礙甚至血栓形成。臨床表現(xiàn)為胃腸道不適，腹水、胸水、少尿、卵巢增大等，并發(fā)癥發(fā)生后疊加相應(yīng)的臨床癥狀和體征，形成復(fù)雜的綜合征。

　　使用外源性的促性腺激素是卵巢過(guò)度刺激征發(fā)生的基礎(chǔ)，然而僅使用促卵泡生成素（FSH）不足以誘發(fā)典型的OHSS，OHSS通常出現(xiàn)在使用hCG后，由于一旦妊娠，hCG在體內(nèi)持續(xù)存在，癥狀體征將會(huì)持續(xù)2-3個(gè)月，而且嚴(yán)重的卵巢過(guò)度刺激征常常發(fā)生在妊娠的病人。因而，hCG是卵巢過(guò)度刺激征發(fā)生的重要因素。

　　一旦體內(nèi)hCG消失，激素水平下降，如妊娠失敗或流產(chǎn)發(fā)生，癥狀和體征迅速緩解，腹水逐漸消退。無(wú)并發(fā)癥發(fā)生者，進(jìn)入緩解過(guò)程的患者一般無(wú)須特別的治療。

　　IV、病情的分級(jí)

　　1)        輕度：癥狀和體征通常于排卵后3-6日或注射hCG后的5-8日開(kāi)始出現(xiàn)，有下腹不適、沉重感或輕微的下腹痛，伴胃納差，略有疲乏。 E2水平<5500pmol／L(1500pg/ml)，黃體早期孕酮( P) 水平<96nmol/L，B超檢查卵泡不少于10個(gè)，卵巢增大直徑可達(dá)5 cm，有或無(wú)卵泡囊腫／黃體囊腫。

　　2)        中度：有明顯下腹脹痛，惡心、嘔吐、口渴，偶伴腹瀉；體重增加<3kg，腹圍增大；E2水平<11000pmol／L(3000pg/ml)，卵巢增大明顯，卵巢直徑在5-10 cm 之間，腹水<1.5升。

　　3)        重度：腹水明顯增加，腹脹痛加劇，口渴、尿少，惡心、嘔吐、腹脹滿(mǎn)甚至無(wú)法進(jìn)食、疲乏、虛弱、冷汗甚至虛脫；因大量腹水而膈肌升高或胸水致唿吸困難，不能平臥；卵巢直徑<10 cm；體重增加<4.5kg。由于胸水和大量的腹水可導(dǎo)致心肺功能障礙，可有血液濃縮、呈高凝狀態(tài)、電解質(zhì)失衡、肝腎功能受損等。

　　V、高危因素

　　1)        年輕（<35歲）、瘦小的病人；因?yàn)檫@些病人有大量的募集卵泡，高密度的Gn受體，故對(duì)Gn反應(yīng)更敏感。

　　2)        對(duì)促排卵藥物敏感的卵巢如多囊卵巢（PCO）；卵巢項(xiàng)鏈征（指卵泡早期B超可見(jiàn)卵巢周?chē)睆?-8mm的小卵泡呈串珠樣排列），多數(shù)小卵泡在促排卵藥物的刺激下均可發(fā)育成熟，易發(fā)生OHSS；

　　3)        應(yīng)用hCG誘導(dǎo)排卵及支持黃體，以及妊娠后內(nèi)源性hCG的產(chǎn)生，可加重OHSS。表明hCG的劑量及血濃度維持時(shí)間對(duì)OHSS的嚴(yán)重性及病程有直接影響。

　　4)        E2及卵泡數(shù)：E2>4000pg/ml，卵泡數(shù)>30（尤以不成熟卵泡及中等大小卵泡為主）時(shí)易發(fā)生OHSS。單獨(dú)E2增高或卵泡數(shù)增加并不能預(yù)測(cè)其發(fā)生，只有兩者均增高才有意義。

　　5)        最近的一項(xiàng)研究表明，在最終發(fā)展為重度OHSS的病人中，50％有過(guò)敏病史。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明在卵泡周期性的發(fā)育中，主導(dǎo)卵泡上有大量的肥大細(xì)胞。提示內(nèi)源性的免疫系統(tǒng)高反應(yīng)性與OHSS的發(fā)生有關(guān)。

　　6)        其它：胚胎或配子移植之前，如彩色多普勒證實(shí)卵巢血管抵抗降低，則有高危因素的病人易發(fā)生OHSS，開(kāi)始治療周期前，如測(cè)量卵巢大小也可能有助于預(yù)測(cè)OHSS的發(fā)生。

　　VI、預(yù)防

　　由于目前缺乏針對(duì)性強(qiáng)的有效的治療方法，預(yù)防遠(yuǎn)較治療更為重要。

　　1)        小心選擇超排卵的對(duì)象，警惕具有高危因素的病人如PCOS、年輕、瘦小、有高免疫敏感性或有OHSS病史者。應(yīng)結(jié)合E2水平與B超進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。

　　2)        對(duì)有OHSS傾向的病人應(yīng)調(diào)整超排卵方案，如使用長(zhǎng)效的GnRH-a以加強(qiáng)降調(diào)節(jié)的作用，推遲開(kāi)始使用外源性Gn的時(shí)間(可于月經(jīng)第5天甚至第7天開(kāi)始使用)，或采用低劑量Gn(可每天使用37.5IU)；而后根據(jù)E2水平及募集的卵泡數(shù)增加Gn用量。

　　3)        可疑發(fā)生嚴(yán)重OHSS可能者，如在超排卵的早期（卵泡直徑<14mm），應(yīng)及時(shí)取消本周期；如在超排卵的后期，接近注射hCG，則應(yīng)依病情而定，可延遲、減少注射hCG量（5000IU），或停止注射hCG，對(duì)于后者可嘗試取卵后進(jìn)行不成熟卵子培養(yǎng)。另因病人已接受了GnRH-a降調(diào)節(jié)，建議以GnRH-a替代hCG來(lái)刺激LH峰仍有待證實(shí)。

　　4)        黃體期不用hCG而改用P進(jìn)行支持。有以血中E2水平?jīng)Q定是否用hCG：如為2500-3000 pg/ml，hCG減為5000IU以誘發(fā)排卵，且不用hCG 支持黃體；如E2為3000-5000 pg/ml注射hCG5000IU以誘發(fā)排卵，胚胎移植（ET）延遲為下一個(gè)周期施行；如>5000 pg/ml，則不能再注射hCG。

　　5)        Coasting療法：如病人進(jìn)行超排卵后，出現(xiàn)明顯的OHSS傾向，繼續(xù)每日應(yīng)用GnRH-a，停止使用FSH和人絕經(jīng)促性腺激素（HMG）一到數(shù)天，再使用hCG，文獻(xiàn)報(bào)道可減少重度OHSS發(fā)生，對(duì)體外受精（IVF）周期的結(jié)局無(wú)不良影響。

　　6)        提前取卵（ETFA）防止OHSS：指注射hCG后10-12小時(shí)，先取一側(cè)卵巢的卵泡，在36h取另一側(cè)卵巢的卵泡，并進(jìn)行ET。結(jié)果有較高的妊娠率及胚胎存活率。因提前取卵可明顯干預(yù)卵泡的最終成熟，故可減少OHSS發(fā)生。這種早期取卵法既不需進(jìn)一步的藥物治療，也不需取消周期，經(jīng)濟(jì)、安全、易于接受。

　　7)        對(duì)于高危病人，取卵時(shí)盡可能吸取所有卵泡（包括小卵泡），可減少卵泡在LH峰后繼續(xù)生長(zhǎng)及E2分泌增加的可能，從而減少OHSS發(fā)生。但也有文獻(xiàn)報(bào)道這樣并不能減少OHSS發(fā)生。

　　8)        在IVF-ET周期中，若發(fā)生OHSS，可將胚胎冷凍保存不進(jìn)行移植，病人接受兩周監(jiān)測(cè)，并用雌孕激素支持子宮內(nèi)膜，待以后再移植冷凍胚胎。這樣雖不能減少OHSS的發(fā)生，但可以減輕病情及其它并發(fā)癥；且不浪費(fèi)起始的刺激周期，移植冷凍胚胎的妊娠率與移植新鮮胚胎的近似。

　　9)        白蛋白和免疫球蛋白預(yù)防性治療：在取卵時(shí)靜脈滴注白蛋白或免疫球蛋白以預(yù)防OHSS的發(fā)生。其具體的機(jī)理尚不清楚，可能有利于保持膠體滲透壓，降低游離E2及一些有害因子水平，是目前常用的預(yù)防方法。

　　VII、治療

　　由于發(fā)病機(jī)理仍未闡明，故對(duì)本病的治療仍缺乏明確有針對(duì)性的有效方法，原則上輕度予以密切觀(guān)察，中度適當(dāng)干預(yù)，重度患者積極治療。所有OHSS病人常規(guī)每天記錄液體的出入量及腹圍；注意心肺功能，水電平衡及血凝狀態(tài)等。病人應(yīng)臥床休息，防止卵巢發(fā)生破裂或扭轉(zhuǎn)，禁止盆腹腔檢查、重壓及激烈運(yùn)動(dòng)；并鼓勵(lì)病人注意休息，少量多次進(jìn)食；中、重度病人的治療包括下列措施：

　　1) 首先應(yīng)注意精神鼓勵(lì)，以樹(shù)立克服疾病的信心。

　　2) 停用任何促性腺激素包括hCG；以肌注或陰道給予黃體酮代替hCG的黃體支持。

　　3) 糾正血容量：維持體液外滲期的血容量和及早糾正低血容量，是預(yù)防各種循環(huán)障礙并發(fā)癥的關(guān)鍵。依病情使用白蛋白，低分子右旋糖酐擴(kuò)容或利尿劑，必要時(shí)使用肝素抗凝防止血栓形成；同時(shí)監(jiān)測(cè)水電酸鹼平衡及血凝狀態(tài)；病情穩(wěn)定后，可停止補(bǔ)液，并嚴(yán)格控制水?dāng)z入量，保持在1L/d，以防止胸、腹水增加，加劇病情。

　　4) 胸腹水的處理：當(dāng)病人由于大量腹水而致腹部疼痛或嚴(yán)重不適，或伴有肺部病變（如影響唿吸，胸水）及腎臟、循環(huán)功能障礙時(shí)，可在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行胸穿或腹穿，以減輕癥狀。嚴(yán)重者腹穿時(shí)可同時(shí)抽出卵巢黃素囊腫液以減少進(jìn)入血循環(huán)的E2量。

　　5) 改善血管通透性：可使用前列腺素拮抗劑如消炎痛，必要時(shí)使用糖皮質(zhì)激素如強(qiáng)的松龍，口服5mg，每天3次，以減少毛細(xì)血管滲出。

　　6) 抗組胺藥：近年來(lái)提出馬來(lái)酸氯苯吡胺（撲爾敏），一種H-1受體阻斷劑，維持膜通透性的穩(wěn)定，有助于保持血容量；近期研究表明有過(guò)敏反應(yīng)史的病人與重度OHSS發(fā)生有關(guān)，故抗組胺藥的作用還有待研究。

　　7) 其它藥物：OHSS合并腎衰的病人，在補(bǔ)充血容量的前提下，可靜滴多巴胺5mg/kg.min，以擴(kuò)張腎血管；血管緊張素拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可減少體液外滲，現(xiàn)認(rèn)為是治療重度OHSS的一種有效的方法。

　　8) 一般增大的卵巢毋需手術(shù)可自行消退，但需注意卵巢囊腫破裂，出血或扭轉(zhuǎn)的發(fā)生，必要時(shí)手術(shù)治療，但應(yīng)盡量保留卵巢。

　　9) 全身狀況不良時(shí)應(yīng)注意預(yù)防感染；嚴(yán)重病人應(yīng)果斷終止妊娠。

　　在治療的病人過(guò)程中，應(yīng)注意病人有妊娠的可能，防止藥物對(duì)胎兒的影響；同時(shí)也要警惕妊娠可加重OHSS，即使其病情已經(jīng)改善。

　?。ǘ⑴cOHSS相關(guān)的并發(fā)癥

　　 1、張力性腹水

　　張力性腹水是毛細(xì)血管過(guò)度滲漏的一種表現(xiàn)形式。腹部張力升高時(shí)，腔靜脈受壓、腹腔與胸腔間的不平衡，壓迫縱隔或膈肌升高、與同時(shí)發(fā)生的胸水一同導(dǎo)致心輸出量減少、唿吸功能受影響、唿吸增快。嚴(yán)重者，同時(shí)出現(xiàn)腹水、胸水甚至心包積液，導(dǎo)致循環(huán)、唿吸功能?chē)?yán)重受損。

　　2、腎功能障礙

　　重度OHSS患者血容量嚴(yán)重不足，加上張力性腹水、腹部張力升高，腎灌流量下降，引起腎前功能障礙，表現(xiàn)為少尿，血尿素氮和肌酐水平升高。這一過(guò)程進(jìn)一步發(fā)展，可能導(dǎo)致無(wú)尿、高血鉀和尿毒癥。糾正血容量不足、減低腹壓、改善循環(huán)狀況可以改善腎灌流量，恢復(fù)泌尿功能。另一方面，由于利尿劑使用不當(dāng)，有可能加重血容量不足和血液濃縮，可能使這種狀況惡化。

　　3、循環(huán)衰竭

　　大量的體液外滲，可導(dǎo)致有效循環(huán)容量不足，加上嚴(yán)重的胸、腹水，更加重循環(huán)的負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重者導(dǎo)致循環(huán)衰竭，危及患者生命。

　　4、 血栓形成

　　血栓栓塞性疾病：OHSS的病理過(guò)程可導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)，過(guò)高的激素水平又可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，若不及時(shí)糾正液體外滲所致低血容量及血液濃縮，多種因素的綜合作用可導(dǎo)致并發(fā)嚴(yán)重的血栓形成；動(dòng)靜脈均可發(fā)生。如雙側(cè)頸內(nèi)靜脈栓塞，表現(xiàn)為頸部疼痛，腫大；雙上下肢栓塞，嚴(yán)重者將截肢。此外，文獻(xiàn)也有報(bào)道心肌梗塞、腦梗塞甚至因而死亡等。

　　5、卵巢或附件的扭轉(zhuǎn)

　　不規(guī)則增大的卵巢各極重量的差異、明顯的腹脹可能使局部空間增大，如果加上不恰當(dāng)?shù)耐蝗粍?dòng)作，極有可能導(dǎo)致卵巢扭轉(zhuǎn)或附件的扭轉(zhuǎn)，有時(shí)被迫作一側(cè)的附件切除。文獻(xiàn)報(bào)道附件扭轉(zhuǎn)的發(fā)生率達(dá)0.13％。

　　6、  肝功能障礙

　　在OHSS病例中，肝功能障礙表現(xiàn)為肝細(xì)胞障礙和膽汁郁滯。通常這些變化可在1個(gè)月內(nèi)緩解。理論上認(rèn)為事前已形成的不利因素可能是高雌激素水平和血管滲透性增加以及在多數(shù)IVF程序中ET后常規(guī)給與孕激素支持。

　　7、 成人唿吸窘迫綜合癥

　　成人唿吸窘迫綜合癥是罕見(jiàn)的威脅生命的OHSS癥狀。嚴(yán)重低氧血癥合并OHSS的其它后果可以導(dǎo)致唿吸、循環(huán)功能?chē)?yán)重的損害。毛細(xì)血管漏出物增多導(dǎo)致肺損傷，并與前列腺素含量增多相關(guān)，后者在重度OHSS中起主要作用。對(duì)毛細(xì)血管和肺泡上皮的損害，導(dǎo)致血漿和膠體分子泄漏，從而引起肺水腫和肺不張。如不及時(shí)處理，這一過(guò)程將引起肺間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致患者唿吸心跳停止。施于適當(dāng)?shù)闹委煟橛谐扇诉狡日鞯闹囟萇HSS患者成活率為50％。如果患者治療有效并成活，將不會(huì)遺留肺功能障礙。

　　（三）、超排卵治療與腫瘤

　　目前認(rèn)為誘發(fā)排卵可能與一些腫瘤的發(fā)生相關(guān)，被更為關(guān)注的是雌激素依賴(lài)的乳腺癌、卵巢和子宮的腫瘤。一份調(diào)查了29700個(gè)不育婦女（包括20656位曾暴露于和9044位未暴露于排卵藥物的婦女）的研究結(jié)果提示，盡管其發(fā)生率比預(yù)測(cè)值并無(wú)顯著的上升，但暴露于不育藥物治療的婦女看來(lái)在治療后的一年有暫時(shí)性的乳腺或子宮癌癥發(fā)生危險(xiǎn)性的增加。

　　1、       卵巢癌

　　卵巢癌的發(fā)病原因還不明確，包括遺傳、環(huán)境、內(nèi)分泌等因素。卵巢是促性腺激素的靶器官，有學(xué)者認(rèn)為高促性激素水平是卵巢癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，因而提示刺激排卵藥物增加了卵巢腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

　　目前認(rèn)為促排卵藥物誘發(fā)卵巢腫瘤的機(jī)制有以下兩方面：一方面促性腺激素促進(jìn)卵巢上皮組織的增殖分化，從而增加惡變的危險(xiǎn)性；另一方面排卵數(shù)目及次數(shù)的增加，其所伴隨的卵巢上皮細(xì)胞反復(fù)的損傷和修復(fù)可能增加腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性；特別當(dāng)上皮組織混入到卵巢間質(zhì)內(nèi)時(shí)，該區(qū)域最容易惡變。根據(jù)上述假說(shuō)，促排卵藥物可致頻繁排卵并提供了高促性腺激素的環(huán)境，使發(fā)生卵巢腫瘤的機(jī)會(huì)增多。但不排除由于接受促超排卵治療，臨床檢查和B超監(jiān)測(cè)的增加，從而使發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤的機(jī)會(huì)增加。然而，也有研究表明促超排卵藥物并不是卵巢腫瘤的高危因素。

　　從絕對(duì)數(shù)量的角度而言，由于人群中卵巢腫瘤患者并不多，而使用促超排卵藥物后發(fā)生卵巢腫瘤的更少，加之控制性促超排卵是近年來(lái)才普遍開(kāi)展的，雖有一些使用促超排卵藥物后發(fā)生卵巢腫瘤的報(bào)道，但都缺乏有效的對(duì)照。另外，不孕癥本身就是發(fā)生卵巢癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別是未產(chǎn)婦女有難治不孕癥者，而這些患者多數(shù)可能會(huì)接受促超排卵藥物的治療，從而顯得促超排卵藥與卵巢癌有明顯的關(guān)系。

　　因此，需進(jìn)一步對(duì)不孕癥治療前、治療中和治療后進(jìn)行臨床研究。根據(jù)現(xiàn)有資料，沒(méi)有必要改變促超排卵藥物在臨床的應(yīng)用，但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，對(duì)接受過(guò)促超排治療的患者應(yīng)追蹤檢查，特別是有高危因素者，如長(zhǎng)期接受促超排卵治療者、供卵尤其是多次供卵者、有持續(xù)性卵巢增大或促超排卵后出現(xiàn)卵巢囊腫及有癌癥家族史者更應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤并進(jìn)行治療。臨床醫(yī)生要詳細(xì)記錄病史、接受排卵藥物的使用情況及聯(lián)系方式，以利于日后的跟蹤隨訪(fǎng)和研究。

　　目前，手術(shù)是治療卵巢交界性腫瘤的有效方法，但仍有15％的復(fù)發(fā)，故常加以預(yù)防性化療，特別是有盆腔種植的患者。如疑為惡性腫瘤，應(yīng)盡早剖腹探查，并根據(jù)探查結(jié)果決定手術(shù)范圍及方式，術(shù)后輔以放、化療。對(duì)卵巢交界性或惡性腫瘤的不孕患者，治療后不宜再接受促超排治療，以防增加腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性。

　　2、 乳腺癌

　　在誘發(fā)排卵的過(guò)程中，多卵泡的發(fā)育和排卵產(chǎn)生高水平的雌激素，可能使婦女面臨乳腺癌潛在性生長(zhǎng)的環(huán)境。有學(xué)者對(duì)使用不同制劑誘發(fā)排卵的950例婦女進(jìn)行回顧，發(fā)現(xiàn)其中16例繼后診斷為乳腺癌。這些患者比較年輕，都作了手術(shù)。在13例摘出的腫瘤中發(fā)現(xiàn)雌激素受體，這一發(fā)病率在正常人群中不是不能接受的。因此，應(yīng)適當(dāng)評(píng)估誘發(fā)排卵中高水平的雌激素和孕激素對(duì)乳腺癌生長(zhǎng)的潛在危險(xiǎn)。因此，特別是在那些反復(fù)接受超排卵治療的病人，在治療中和治療后，有必要注意乳腺癌發(fā)生的可能，定期的檢查是需要的。

　　二、穿刺取卵及腹腔鏡的并發(fā)癥

　　目前，多數(shù)IVF中心采用超聲顯像引導(dǎo)下卵泡吸取技術(shù)回收卵母細(xì)胞，腹腔鏡也用于配子或合子輸卵管內(nèi)移植。這些侵入性的步驟有可能導(dǎo)致一些并發(fā)癥的發(fā)生。

　?。ㄒ唬⑷÷汛┐痰膿p傷與出血

　　陰道B型超聲掃描引導(dǎo)下取卵一般是安全的，但可能損傷鄰近腸管、輸尿管、膀胱甚至血管，進(jìn)而引起繼發(fā)的問(wèn)題如盆腔內(nèi)出血。文獻(xiàn)報(bào)道腹腔出血的發(fā)生率可達(dá)0.2％。導(dǎo)致發(fā)生這些并發(fā)癥的原因有盆腔粘連、穿刺針受力后彎曲改變方向、技術(shù)操作不熟練等。如卵巢周?chē)蜓装Y而粘連，將卵巢粘連于遠(yuǎn)離陰道壁的位置，取卵時(shí)穿刺針必須進(jìn)入較深的距離。這時(shí)，操作者必須注意穿刺針的整個(gè)行程，應(yīng)特別注意避開(kāi)宮下段兩側(cè)的管道樣結(jié)構(gòu)。當(dāng)必須穿過(guò)子宮時(shí)，也有可能傷及子宮內(nèi)膜。

　　1、臨床表現(xiàn)與診斷

　　1）疼痛等：病人感到下腹部明顯疼痛，并可伴有惡心、嘔吐、冷汗等癥狀；應(yīng)特別注意逐漸加重的腹部疼痛；要注意血尿的出現(xiàn)；

　　2）腹膜刺激癥狀：盆腔器官損傷和出血，均可出現(xiàn)腹肌緊張、下腹部壓痛、反跳痛等癥象；

　　3）休克：內(nèi)出血較多可出現(xiàn)休克的臨床表現(xiàn)如血壓下降、脈搏細(xì)弱、加快等。

　　4）B超檢查：腹部B超檢查可協(xié)助診斷有無(wú)內(nèi)出血的發(fā)生。

　　因此，手術(shù)者應(yīng)熟練掌握B超掃描盆腔器官的影像學(xué)，熟練掌握取卵穿刺技術(shù)，正確操作；取卵過(guò)程應(yīng)向病人解釋清楚，消除病人恐懼心理，取得病人合作，并給病人一定劑量的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛劑；國(guó)外許多中心在全身麻醉下進(jìn)行取卵手術(shù)。手術(shù)中進(jìn)針全程必須注意避開(kāi)有關(guān)器官和結(jié)構(gòu)，注意吸出的內(nèi)容物可能與穿刺目標(biāo)不相符合，如大量的尿液、氣體等；可疑有盆腔粘連時(shí)更應(yīng)注意。

　　2、處理

　　1）陰道壁或?qū)m頸穿刺點(diǎn)的少量出血可用紗布?jí)浩戎寡?～4小時(shí)內(nèi)取出，?？山鉀Q問(wèn)題，必要時(shí)可用宮頸鉗短時(shí)鉗夾止血。但務(wù)必監(jiān)測(cè)腹腔內(nèi)出血的可能。

　　2）少量盆腔內(nèi)出血可給予止境血藥，臥床休息，嚴(yán)密觀(guān)察血壓、脈搏，一般可以自行停止，不需手術(shù)治療。

　　3）發(fā)生大量的不可控制的內(nèi)出血，應(yīng)在輸液或輸血條件下，立即剖腹手術(shù)治療，不可延誤，應(yīng)停止本周期的治療。

　　（二）、感染

　　許多接受IVF-ET的患者中，生殖器官或盆腔可能存在慢性的炎癥，經(jīng)陰道操作使他們重復(fù)感染的危險(xiǎn)升高。文獻(xiàn)有盆腔膿腫或卵巢膿腫形成的報(bào)道，盆腔感染的發(fā)生率達(dá)0.4％。

　　術(shù)前注意外陰、陰道、宮頸的清潔和沖冼，手術(shù)時(shí)盡量減少穿刺次數(shù)，避免損傷腸管有助于減少手術(shù)后感染的發(fā)生，必要時(shí)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。一旦確認(rèn)盆腔感染發(fā)生，應(yīng)放棄后續(xù)的步驟，并進(jìn)行相應(yīng)的治療。

　?。ㄈ?、腹腔鏡術(shù)中的并發(fā)癥 

　　1、 麻醉并發(fā)癥

　　在全身麻醉下進(jìn)行腹腔鏡操作，需作氣管插管術(shù)以輔助患者唿吸，對(duì)抗腹腔壓力升高和垂頭仰臥位。氣管插管術(shù)可能并發(fā)在氣管隆凸下插管未端錯(cuò)位或插入食管；僅一側(cè)肺換氣可能導(dǎo)致缺氧，而另一側(cè)肺可能塌陷或過(guò)度擴(kuò)張。垂頭仰臥位本身也可導(dǎo)致支氣管移位，使氣管位置更深；全身麻醉下，胃內(nèi)容物回流及吸入性肺炎，危害病人，并影響整個(gè)操作過(guò)程。

　　2、       腹腔鏡術(shù)中并發(fā)癥

　　1）建立人工氣腹，改善骨盆視野，使器械操作變得較容易。但在盲視下插入彈簧針，可能引發(fā)某些并發(fā)癥，如套針以不恰當(dāng)?shù)慕嵌却倘肫つw，可導(dǎo)致皮下氣腫或腹膜前積氣，引起氣胸和縱膈氣腫。在操作中，因操作損傷血管所致出血的發(fā)生率為0.25％～0.27％，腸道或網(wǎng)膜也可能被撕裂，套針尖利和廣泛的操作可能撕裂原先形成的、含血管的粘連物。注入CO2，造成腹內(nèi)壓升高，通常大于20mmHg，可導(dǎo)致氣管、胸腔和中央靜脈壓升高。這些作用尤其危及有血管或唿吸功能障礙的患者。CO2經(jīng)破損血管形成栓塞罕見(jiàn)，發(fā)病率不詳，也是致命的。

　　2）在腹腔鏡使用中，最具威脅的套管插入術(shù)并發(fā)癥是大血管損傷，也是引起死亡的最常見(jiàn)的原因。據(jù)報(bào)道發(fā)生率為萬(wàn)分之三，只有及時(shí)作剖腹術(shù)控制出血，可以挽救患者。內(nèi)臟損傷可能涉及腸、胃、膀胱、脾或子宮。盡管已建立適當(dāng)?shù)娜斯飧梗?dāng)腹腔內(nèi)有粘連時(shí)，使網(wǎng)膜或腸袢固定，使這些內(nèi)臟受損傷的危害更高。有時(shí)采用大直徑輔助性套管在腹壁較低位刺入，增大腸管或血管撕裂、損傷的危險(xiǎn)。

　　三、輔助生殖妊娠并發(fā)癥

　　經(jīng)輔助生殖治療獲得的妊娠結(jié)果不同于自然妊娠，其流產(chǎn)率、異位妊娠率和多胎妊娠率較高。盡管IVF治療后妊娠的活產(chǎn)率預(yù)計(jì)為65％左右，但存在較高的早孕、晚孕流產(chǎn)率以及圍產(chǎn)期死亡率。

　　（一）、 自然流產(chǎn)

　　用克羅米芬枸椽酸治療的患者自然流產(chǎn)率和染色體畸變率均不高，但僅用HMG或IVF總體方案治療的流產(chǎn)率為25％左右，其原因是：不育癥患者普遍年齡偏高與染色體畸變患病率增高相關(guān)，具有較高的多胎妊娠率伴隨流產(chǎn)率增高。

　?。ǘ?、異位妊娠

　　在IVF-ET過(guò)程中，異位妊娠發(fā)生率為2.1％～9.4％，比自然妊娠明顯增高，體外受精與胚胎移植術(shù)后異位妊娠的發(fā)生可能與胚胎移植時(shí)移植管放入宮腔的深度、移植管內(nèi)的液體量、移植時(shí)注入的速度、植入胚胎數(shù)目多少、移植后患者的體位、胚胎在宮腔內(nèi)游走、胚胎與子宮內(nèi)膜發(fā)育的同步性、子宮輸卵管患病率較高有關(guān)。在輔助生殖中也發(fā)現(xiàn)某些罕見(jiàn)的異位妊娠部位，如宮頸妊娠發(fā)生率為IVF-ET妊娠的0.1％。雙側(cè)輸卵管和卵巢，異位妊娠合并重度OHSS也是可見(jiàn)的狀況。

　　在誘發(fā)排卵中子宮內(nèi)妊娠合并異位妊娠也較常見(jiàn)。據(jù)報(bào)道這類(lèi)異位妊娠的部位為腹腔、輸卵管和宮頸，發(fā)生率為1/5000～1/15000。輔助生殖技術(shù)中這類(lèi)異位妊娠發(fā)生率上升為1.2％。另外，較頻繁的多胎妊娠也是一個(gè)附加因素，特別是存在輸卵管疾病。IVF-ET通常將所有胚胎連同不等數(shù)量的培養(yǎng)介質(zhì)放在子宮底部附近，使某些抵達(dá)輸卵管和子宮的胚胎同時(shí)發(fā)生植入。即使診斷明確，適當(dāng)處理，由于血腫形成，異位妊娠本身也可能損害同時(shí)存在的宮內(nèi)妊娠。

　?。ㄈ⑾忍煨曰?/p>

　　有學(xué)者報(bào)道IVF-ET胎兒的畸形發(fā)生率為2.25％左右。較為極端的例子是一份文獻(xiàn)報(bào)道，IVF后的男性新生兒其尿道下裂發(fā)生的危險(xiǎn)性有5倍的升高。但許多文獻(xiàn)認(rèn)為總體而言，在正常人群中采用IVF-ET或其它輔助生殖技術(shù)所獲兒童的先天性和染色體畸變率未見(jiàn)增高。僅少數(shù)研究對(duì)IVF-ET后早期流產(chǎn)胚胎、遺傳學(xué)畸變的真實(shí)發(fā)生率進(jìn)行了評(píng)估。

　?。ㄋ模?多胎妊娠

　　一次妊娠同時(shí)有兩個(gè)或兩個(gè)以上的胎兒形成稱(chēng)為多胎妊娠。人類(lèi)的妊娠一般是單胎妊娠，多胎妊娠是人類(lèi)妊娠中的一種特殊現(xiàn)象。

　　近年隨著誘發(fā)排卵藥物及輔助生殖技術(shù)的廣泛應(yīng)用，多胎妊娠的發(fā)生率在過(guò)去20余年明顯升高。1995年De Mouzon和Lancaster.的關(guān)于體外受精-胚胎移植（in-vitro fertilization embryo transfer，IVF-ET）的全球協(xié)作報(bào)告顯示接受IVF-ET治療妊娠的病例中雙胎妊娠發(fā)生率為24.7％，三胎妊娠發(fā)生率為4.1％，四胎妊娠發(fā)生率為0.2％。眾所周知，多胎妊娠不但給孕婦及其家庭帶來(lái)一系列的心理、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，而且，多胎妊娠特別是高序數(shù)多胎妊娠其母嬰妊娠并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加，如孕產(chǎn)婦發(fā)生妊娠高血壓綜合癥、子癇、妊娠期糖耐量異常、分娩中宮縮乏力、手術(shù)產(chǎn)及產(chǎn)后出血的危險(xiǎn)性增加。胎兒并發(fā)癥如流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎死宮內(nèi)、低體重兒、新生兒窒息等發(fā)生率升高。隨著孕周縮短，新生兒并發(fā)癥及由于低體重兒帶來(lái)的后遺癥如眼科異常、唿吸窘迫綜合征、小腸壞死及腦癱等增加。而且新生兒圍產(chǎn)期死亡率雙胎妊娠比單胎高3倍，三胎妊娠比單胎高5倍。不育治療的目的不僅僅為了獲得妊娠，更重要的是要獲得健康的妊娠和健康的新生兒。因此，多胎妊娠應(yīng)被視為輔助生殖治療的不良結(jié)局甚或并發(fā)癥之一。由此可見(jiàn)，減少多胎妊娠的發(fā)生應(yīng)該是每位從事輔助生殖技術(shù)的醫(yī)務(wù)人員必須重視的問(wèn)題。盡管許多國(guó)家及醫(yī)療機(jī)構(gòu)已經(jīng)設(shè)立有關(guān)的法規(guī)或指引，但仍然不能避免多胎妊娠的發(fā)生。

　　1.自然生育的多胎發(fā)生率

　　Hellin根據(jù)大量統(tǒng)計(jì)資料提出的估算多胎妊娠發(fā)生率的公式為1：89n-1（n代表一次妊娠的胎兒數(shù)），與多胎妊娠有關(guān)的可能因素包括：①種族：不同的種族之間的多胎妊娠的發(fā)生率差異很大，如尼日利亞的Ibaban地區(qū)雙胎發(fā)生率高達(dá)5％左右，而日本的雙胎發(fā)生率僅為0.65％。②遺傳因素：有些婦女容易發(fā)生多胎妊娠，多胎妊娠有家族傾向；③孕婦年齡：雙胎發(fā)生率隨孕婦年齡增加而逐漸升高，至35歲左右達(dá)到高峰，以后逐漸下降；④產(chǎn)次：產(chǎn)次增加，尤其第四產(chǎn)及以上，雙胎發(fā)生率明顯增加；⑤季節(jié)：夏季發(fā)生率較高，這可能與光照射導(dǎo)致丘腦對(duì)垂體加強(qiáng)刺激有關(guān)；⑥營(yíng)養(yǎng)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明增加營(yíng)養(yǎng)，雙胎發(fā)生率也增加；⑦血清促性腺激素的水平：雙胎的發(fā)生與血清促性腺激素水平高低有很大的關(guān)系；⑧應(yīng)用避孕藥史：應(yīng)用口服避孕藥者停藥后第一個(gè)月雙胎較高。

　　2. 輔助生殖技術(shù)與多胎妊娠

　　由于促排卵藥物的應(yīng)用、宮腔內(nèi)人工受精、體外受精-胚胎移植、卵細(xì)胞胞漿內(nèi)單精子注射及輔助孵化等技術(shù)的開(kāi)展，多胎妊娠率明顯增加。

　　促排卵藥物對(duì)于治療無(wú)排卵性不孕癥有很好的效果，有時(shí)也作為增加妊娠率的措施之一。促排卵藥物包括常用的各種促性腺激素及氯底酚胺可促進(jìn)多個(gè)卵泡的同時(shí)發(fā)育和排卵，從而導(dǎo)致多胎妊娠的增加，有資料顯示使用絕經(jīng)期促性腺激素者發(fā)生雙胎的機(jī)會(huì)達(dá)20％～40％，用氯底酚胺達(dá)5％～10％。

　　幾乎所有的資料都顯示采取輔助生殖技術(shù)后的妊娠其多胎妊娠率較自然妊娠明顯增高。美國(guó)輔助生殖技術(shù)1997年度報(bào)告顯示:1997年度美國(guó)共有73069個(gè)輔助生殖技術(shù)周期，17311例分娩，共出生25059個(gè)嬰兒，其中10732例單胎（62.0％），5491例雙胎（31.7％），1010例為三胎(5.8％)，78例為四胎或以上(0.5％)。其中IVF周期51344個(gè)，共有12302例分娩，共有小孩17396個(gè)，單胎分娩為60.9％，雙胎分娩為32.2％，三胎分娩為6.3％，四胎或以上分娩為0.5％。GIFT共1943個(gè)周期，有499例分娩，683例嬰兒出生，單胎為66.9％，雙胎為29.3％，三胎為3.8％。Fivnat等報(bào)道1886～1990年法國(guó)IVF-ET妊娠分娩產(chǎn)婦中有26.8％為多胎妊娠，44％IVF-ET小孩為多胎妊娠分娩，而法國(guó)自然受孕妊娠則只有2.3％小孩為多胎妊娠分娩。

　　輔助生殖技術(shù)中多胎妊娠的發(fā)生與向?qū)m腔移植多個(gè)胚胎有直接的關(guān)系。早在1984年Wood C總結(jié)IVF并發(fā)癥時(shí)已指出，IVF妊娠率隨移植胚胎數(shù)的增多而升高，而多胎妊娠率亦上升。Nico Bollen報(bào)告在IVF-ET中，移植3個(gè)胚胎有28.4％的臨床妊娠率，其中多胎妊娠占33％。下表的一份資料顯示，無(wú)論在哪個(gè)年齡組，多胎妊娠的發(fā)生率均與移植的胚胎數(shù)目呈相關(guān)趨勢(shì)，而無(wú)論移植多少個(gè)胚胎，多胎妊娠發(fā)生率均與年齡呈負(fù)相關(guān)。根據(jù)現(xiàn)有資料，多胎妊娠的發(fā)生與移植胚胎數(shù)目間的這種關(guān)系已成定論。