1．病毒感染

　　病毒既是一種感染源，又是一種變應(yīng)原，是導(dǎo)致哮喘發(fā)生的重要因素，病毒誘發(fā)哮喘的機(jī)制主要表現(xiàn)為⑴ 病毒感染后可誘導(dǎo)氣道內(nèi)嗜酸性細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤和活化，通過促進(jìn)上皮細(xì)胞表達(dá)趨化因子如RANTES及細(xì)胞間黏附分子（ICAM）-1，增加炎性細(xì)胞的浸潤。⑵ 促進(jìn)炎癥細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)；⑶ 病毒作為一種變應(yīng)原促進(jìn)IgE的合成；⑷呼吸道病毒感染對氣道的直接損傷，破壞氣道上皮的完整性，增加氣道致敏的幾率和程度。但不同的病毒感染所致的毛支可具有不同的哮喘發(fā)生率溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒內(nèi)呼吸科蘇苗賞

　　呼吸道合胞病毒(RSV)是毛細(xì)支氣管炎最常見的病原體，占50-70％，好發(fā)于2~6個(gè)月嬰兒。RSV感染的毛支是引起嬰兒第一次喘息最常見的原因，而且毛支與嬰幼兒反復(fù)喘鳴、哮喘的發(fā)生有密切的聯(lián)系。資料顯示RSV毛支后的患兒發(fā)生反復(fù)喘息及哮喘概率明顯增加。美國Tuscon[5]的一項(xiàng)長期大樣本隨訪資料顯示，有早期的RSV下呼吸道感染的患兒在6歲持續(xù)性喘息發(fā)作明顯增加，但這種喘息發(fā)作隨年齡增長而下降，至13歲時(shí)這種相關(guān)性消失；Sigurs N等[6]對生后早期RSV感染的毛支住院患兒（平均年齡4個(gè)月）進(jìn)行7年隨訪，發(fā)現(xiàn)RSV毛支是隨后發(fā)展為反復(fù)喘息和哮喘的一個(gè)獨(dú)立的高危因素(OR: 12.7, 95% CI 3.4 - 47.1)，7年后毛支組與對照組的哮喘累積患病率分別為30％ 、3％ (P＜0.001)，喘息累積出現(xiàn)率為68％、34％（P＜0.001）。一項(xiàng)長達(dá)19年的隨訪資料[7]顯示毛支組哮喘患病率為30％，而對照組僅為11％。其他如副流感病毒、流感病毒性毛支隨后的哮喘患病率類似于RSV。

　　鼻病毒（RV）是值得我們臨床注意的另外一種病毒，它不僅是年長兒童和成人上呼吸道感染最常見的病原體，近來越來越多的的證據(jù)表明RV可引起下呼吸道感染，包括嬰兒時(shí)期的毛支，有報(bào)道RV是僅次于RSV引起急性毛支的病原體[8]。有研究對RSV和RV毛支后哮喘進(jìn)行了比較，平均隨訪6年，RV組哮喘患病率高達(dá)60％，而RSV毛支組哮喘患病率僅為10％，提示RV感染比RSV感染更易引起兒童期的哮喘，故有學(xué)者認(rèn)為RV感染的毛支可能是哮喘的第一征象[9]。

　　近年來，發(fā)現(xiàn)人類偏肺病毒也是毛支的常見病原體，等[10]對西班牙2歲以下下呼吸道感染住院患兒檢測顯示，人類偏肺病毒在占第二位，僅次于RSV，但偏肺病毒對以后的喘鳴發(fā)作及哮喘的關(guān)系有先待于日后長期的隨訪。

　　2． 遺傳因素

　　遺傳是哮喘發(fā)病的基本致病因素之一，也是毛支進(jìn)展為哮喘的重要影響因素。父母一方患過敏性疾病，25％-35％的子代會(huì)患過敏性疾病，如雙方均患過敏性疾病，則子代患過敏性疾病的幾率上升到40％-60％。而且父母年幼時(shí)的疾病與子代早期發(fā)生喘息性疾病有關(guān)，根據(jù)美國Tuscon的資料[5]，父母在3歲前有哮喘或毛支史是其后代早期發(fā)生喘息性下呼吸道感染的一個(gè)高危因素（OR：2.6；P＜0.05）。流行資料也顯示家族中有過敏或哮喘史的患兒，感染RSV毛支后其3年的哮喘患病率為54％，與無家族史的RSV毛支相比有顯著性差異[11]，提示有一定的家族聚集性。目前關(guān)于基因方面相關(guān)研究已取得了一定的進(jìn)展，但是還沒有一個(gè)可靠的基因標(biāo)記能預(yù)測哮喘發(fā)生，尚有待于進(jìn)一步的研究。

　　3． 個(gè)體特應(yīng)質(zhì)：

　　嬰兒期有過敏狀態(tài)（皮膚過敏原點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性、血IgE增高、外周血嗜酸細(xì)胞增多等）或曾有特應(yīng)性皮炎、濕疹、特應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性鼻炎等病史，是發(fā)生哮喘的一個(gè)高危因素。毛支患兒如伴有上述表現(xiàn)，則日后發(fā)生哮喘的可能性更大。

　　RSV感染與特應(yīng)性體質(zhì)有一定的相關(guān)性，一方面RSV感染力好發(fā)于有潛在特應(yīng)性體質(zhì)的患兒，有研究[12]發(fā)現(xiàn)在毛支患兒在感染前就存在著臍血IL-12水平的低下，與未發(fā)展為毛支的嬰兒相比，存在顯著性差異（295 Vs 507 pg/ml,p=0.001）,IL-12能促進(jìn)TH0向TH1發(fā)展，IL-12的低下導(dǎo)致TH1功能低下，TH2優(yōu)勢免疫應(yīng)答。另一方面，RSV感染誘導(dǎo)了個(gè)體特應(yīng)性體質(zhì)的產(chǎn)生， Pala等[13]研究發(fā)現(xiàn)嬰幼兒時(shí)期患有RSV感染的兒童在7- 8歲時(shí)體內(nèi)存在局部IL-4富集的微環(huán)境,同時(shí)IL-4能增強(qiáng)T細(xì)胞對RSV和其他變應(yīng)原的反應(yīng)能力，增加對變應(yīng)原敏感的程度。另有報(bào)道在3，7歲時(shí)對毛支組患兒進(jìn)行皮膚過敏原點(diǎn)刺試驗(yàn)及特異性IgE檢測，毛支組的變應(yīng)原過敏明顯高于對照組。

　　4． 免疫學(xué)異常

　　正常出生后的新生兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育尚未成熟，由于APC系統(tǒng)不成熟使TH1選擇機(jī)制失效。在抗原提呈階段,IL-12的產(chǎn)生很少。因缺乏有效的TH1分化刺激因子,導(dǎo)致傾向于Th2的細(xì)胞反應(yīng)。尤其在嬰兒早期，如果受到環(huán)境因素（病毒感染或變應(yīng)原的刺激）影響，可使TH2/IgE反應(yīng)永久存在，引起免疫記憶局限于TH2亞群。從而使這些嬰兒易患變應(yīng)性疾病和哮喘。

　　RSV毛支中不僅存在著TH1/TH2免疫應(yīng)答的失衡，而且RSV感染后可導(dǎo)致趨化因子分泌增加[14]，如 RANTES和MIP-1α、IL-8增加，這些趨化因子對淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等具有顯著趨化和激活作用,我們先前的動(dòng)物研究均顯示RANTES、MIP-1α、IL-8在哮喘的發(fā)病中起了重要作用[15, 16]，因此RSV感染后促進(jìn)了氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性的發(fā)生。

　　5． 環(huán)境影響

　　環(huán)境是毛支進(jìn)展為哮喘的又一重要促發(fā)因素。病毒感染后引起的氣道感染性炎癥破壞了氣道粘膜上皮的完整性,削弱了對變應(yīng)原和刺激物的防御能力,增加了氣道致敏的機(jī)率和程度，可導(dǎo)致特應(yīng)征的出現(xiàn)，特別是那些免疫易感兒。出生后2年內(nèi)暴露于變應(yīng)原的患兒較2年后暴露的患兒在兒童期更易發(fā)展為哮喘；而從出生后預(yù)防性地減少房塵螨的接觸，則可降低學(xué)齡期哮喘及過敏的發(fā)生[17]。同時(shí)環(huán)境因素還通過遺傳因素起作用，不同的環(huán)境因子通過增加或降低易感基因的外顯率而影響哮喘和變態(tài)反應(yīng)的遺傳易感性。

　　目前已證實(shí)被動(dòng)吸煙是促發(fā)哮喘的重要誘因，母孕期吸煙史及生后的被動(dòng)吸煙與后代發(fā)生哮喘及變應(yīng)性疾病明顯相關(guān)，尤其是6歲內(nèi)發(fā)生喘息和哮喘的一個(gè)高危因素[18]。因此胎兒期和嬰幼兒期環(huán)境及其他相關(guān)因素暴露對哮喘的發(fā)生起著關(guān)鍵性的作用。

　　6． 喂養(yǎng)方式

　　嬰兒的喂養(yǎng)方式對變態(tài)反應(yīng)和哮喘的發(fā)生也起了重要作用。母乳喂養(yǎng)嬰兒可減少日后哮喘及變應(yīng)性疾病發(fā)生，人乳含有大量具有活性的免疫因子如SIgA、活性溶菌酶和乳鐵蛋白等, 能增強(qiáng)嬰兒抗病能力，因此目前提倡6月齡以下的嬰兒純母乳喂養(yǎng)。但近來報(bào)道對有特應(yīng)性體質(zhì)的母親和患兒，情況可能并非如此，Wright等[19]發(fā)現(xiàn)，有特應(yīng)性體質(zhì)（皮膚點(diǎn)過敏原點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性）嬰兒和哮喘病史的母親，單純母乳喂養(yǎng)4個(gè)月或以上者，將增加6歲時(shí)哮喘患病率（OR 8.7, 95％ CI 3.4-22.2）。

　　7． 其他

　　除上述幾方面外，還存在許多因素可對毛支進(jìn)展為哮喘造成影響。如早產(chǎn)兒、低體重兒本身是病毒感染的一個(gè)危險(xiǎn)因子，同時(shí)又是促發(fā)特異性體質(zhì)的危險(xiǎn)因子。在青春期前男性嬰兒也是發(fā)展哮喘的的一個(gè)危險(xiǎn)因子。發(fā)病前肺功能低下的嬰兒在病毒感染后會(huì)顯著增加患慢性下呼吸道疾病的概率。一個(gè)前瞻性研究顯示，在3歲內(nèi)有肺功能低下者，大多在成年早期發(fā)生哮喘[20]，故早期肺功檢測能在一定程度上預(yù)測哮喘發(fā)生。

　　三、嬰幼兒喘息發(fā)展為哮喘的臨床預(yù)測指標(biāo)

　　毛支后可引起嬰幼兒反復(fù)喘息，嬰幼兒喘息根據(jù)美國Tuscon的資料[5]主要有3 種臨床類型。暫時(shí)性嬰兒喘息：3歲內(nèi)出現(xiàn)喘息,至3歲后無喘息發(fā)作；非過敏性喘息：3歲內(nèi)有伴喘息的下呼吸道感染發(fā)生, 3歲后仍有喘息發(fā)作，又稱為持續(xù)性喘息，此型患兒存在著異基因, 約60％患兒至6歲時(shí)出現(xiàn)特應(yīng)性體質(zhì), 40％不出現(xiàn)特應(yīng)性體質(zhì)；過敏性喘息:許多發(fā)展為過敏性哮喘的兒童，其第一次喘息出現(xiàn)于6歲以前，可分為2種亞型: （1）早發(fā)過敏性喘息,即以前所稱的持續(xù)性喘息,喘息出現(xiàn)于3歲內(nèi)。（2）晚發(fā)過敏性喘息，即以前的晚期喘息，喘息發(fā)生于3歲后。

　　生后3歲內(nèi)出現(xiàn)的喘息是否以后發(fā)展為哮喘， castro-rodriguez等[21]對臨床醫(yī)師比較容易得到的6個(gè)參數(shù)（喘息頻率、濕疹史、父母哮喘史、過敏性鼻炎、嗜酸細(xì)胞增多、喘息由非上感引起）進(jìn)行分析，提出了哮喘預(yù)測指標(biāo)評估，見表1

　　表1：哮喘危險(xiǎn)度的臨床指標(biāo)

　　主要指標(biāo)

　　次要指標(biāo)

　　1 醫(yī)生診斷父母患有哮喘

　　2 醫(yī)生診斷嬰兒有濕疹

　　1 醫(yī)生診斷患兒有過敏性鼻炎

　　2 喘息由非上感引起

　　3 EOS≥4％

　　嚴(yán)格預(yù)測指標(biāo)：有早期反復(fù)喘息（有3次或以上的喘息發(fā)作），并具有2個(gè)主要指標(biāo)中的1個(gè)或3個(gè)次要指標(biāo)中的2個(gè)

　　寬松預(yù)測指標(biāo)：有早期喘息發(fā)作，并具有2個(gè)主要指標(biāo)中的1個(gè)或3個(gè)次要指標(biāo)中的2個(gè)

　　符合寬松預(yù)測指標(biāo)的喘息患兒，在6-13歲時(shí)發(fā)展為哮喘的概率比不符合此指標(biāo)的喘息患兒高2.6-5.5倍，約有59％的患兒在學(xué)齡期發(fā)展為哮喘；而符合嚴(yán)格預(yù)測指標(biāo)者，在6-13歲時(shí)發(fā)展為哮喘的概率比不符合此指標(biāo)的喘息患兒高4.3-9.8倍，約76％在學(xué)齡期發(fā)展為哮喘，不具備以上嚴(yán)格預(yù)測指標(biāo)者嬰兒喘息, 發(fā)生哮喘機(jī)會(huì)<5％。因此臨床上可將此作為嬰幼兒喘息發(fā)展為哮喘的預(yù)測依據(jù)。< p="">綜上所述，毛支后哮喘的發(fā)生受多種因素的影響， Openshaw PJ等[22]的圖表比較清楚顯示了上述聯(lián)系。正確認(rèn)識年幼兒期哮喘的診斷特點(diǎn)，并對有喘息的患兒運(yùn)用哮喘預(yù)期指標(biāo)對其評估，對高危兒及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，有助于阻止哮喘的發(fā)生。