Keith D. Lindor, M. Eric Gershwin, Raoul Poupon, Marshall Kaplan, Nora V. Bergasa, 和E. Jenny Heathcote

　　本指南已被AASLD批準(zhǔn)并代表了該協(xié)會(huì)的立場(chǎng)。

　　前言

　　這些建議提供的是由數(shù)據(jù)支持的處理原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的方法。它們是基于以下內(nèi)容：（1）有關(guān)該論題最近已出版的全部文獻(xiàn)的正式綜述和分析（Medline搜索）；（2）美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)的評(píng)估健康指南和設(shè)計(jì)實(shí)踐指南手冊(cè)1；（3）指南政策，包括AASLD有關(guān)實(shí)踐指南開發(fā)和使用的政策及美國(guó)胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)有關(guān)指南的政策聲明2；和（4）作者在所設(shè)定題目方面的經(jīng)驗(yàn)。出于為內(nèi)科醫(yī)師所用的目標(biāo)，這些建議提供了首選的有關(guān)診斷、治療和預(yù)防方面的方法。與診療標(biāo)準(zhǔn)相比，這些建議是有靈活性的，而前者是在任何情況下都必需遵守的固定的政策。特定的建議都是基于已出版的相關(guān)信息。為更全面標(biāo)示支持這些建議的證據(jù)的質(zhì)量，AASLD實(shí)踐指南委員會(huì)要求對(duì)每一項(xiàng)建議都指定和報(bào)告一個(gè)證據(jù)的分級(jí)(表明利益對(duì)風(fēng)險(xiǎn))和水平（評(píng)估強(qiáng)度或可信度）（表1自美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)院和美國(guó)心臟實(shí)踐指南協(xié)會(huì)3）黃山市人民醫(yī)院感染科陳剛武漢市第七醫(yī)院肝病科李長(zhǎng)春

　　表1.建議中所用的分級(jí)系統(tǒng)

　　分類 　　　　　　　　　　描述

　　Class I 　　有證據(jù)和/或普遍同意所提出診斷評(píng)估、步驟或治療有利、有用和有效

　　Class II 　　診斷評(píng)估、步驟或治療的有用性/有效性方面證據(jù)不一致和/或意見有分歧

　　Class IIa 　證據(jù)/意見偏向有用/有效

　　Class IIb 　證據(jù)/意見不足以確定有用/有效

　　Class III 　有證據(jù)和/或普遍同意所提出診斷評(píng)估、步驟或治療無用/無效，有時(shí)可能有害

　　證據(jù)水平　　　　　　　　　描述

　　Level A 　資料源于多個(gè)隨機(jī)化臨床試驗(yàn)或meta分析

　　Level B 　資料源于一個(gè)隨機(jī)化臨床試驗(yàn)或多個(gè)非隨機(jī)化研究

　　Level C 　僅有專家的共識(shí)意見、病例研究或診療標(biāo)準(zhǔn)

　　PBC的病因?qū)W

　　PBC通常被認(rèn)為是一種典型的免疫性疾病，因?yàn)槠溆袠?biāo)志性的血清學(xué)標(biāo)記抗線粒體抗體AMA及特異的膽管病理學(xué)。4，5PBC的病因?qū)W被認(rèn)為是遺傳素質(zhì)和環(huán)境因素聯(lián)合的結(jié)果。6

　　雖然其遺傳素質(zhì)比較清楚，但主要組織相容復(fù)合體（MHC）的相關(guān)性變化不一。7已完成的幾項(xiàng)大型流行病學(xué)研究顯示與泌尿道感染、生殖激素的替代、指甲油、過去吸煙史和有毒廢物棄置地及PBC動(dòng)物模型中的外源性化學(xué)物質(zhì)有關(guān)。8-10

　　PBC一個(gè)重要且獨(dú)特的特征是對(duì)肝內(nèi)小膽管相關(guān)的高度的特異性。用線粒體自身抗原單克隆抗體染色小膽管顯示膽管上皮細(xì)胞頂端面有濃染。11，12

　　PBC的特征性血清學(xué)標(biāo)記AMA是一個(gè)高度疾病特異性的自身抗體，見于90-95%的患者，而正常對(duì)照少于1%。13疾病特異性的抗線粒體應(yīng)答的靶位是含有一個(gè)家族酶2-oxo-acid dehydrogenase復(fù)合體的所有膜，包括丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（PDC-E2）、支鏈2-oxo-acid dehydrogenase復(fù)合體和2-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體。這些酶催化酮酸底物氧化脫羧，定位于線粒體內(nèi)膜。14，15一項(xiàng)研究中，僅不到5%的PBC患者AMA陰性。16免疫熒光檢測(cè)法及目前更為常用ELISA被用于AMA的檢測(cè)。

　　PBC患者肝臟和局部淋巴結(jié)中自體反應(yīng)性PDC-E2特異性CD4 T細(xì)胞較血液中增加100倍到150倍，肝臟中浸潤(rùn)的自體反應(yīng)性PDC-E2特異性CD8 T細(xì)胞較血液中增加10倍到15倍。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)烈提示抗線粒體反應(yīng)或者直接與病理學(xué)變化相關(guān)，或者與病因?qū)W侵害密切相關(guān)。17，18

　　自然史

　　PBC是一種慢性膽汁郁積性疾病，病程呈進(jìn)行性，可延續(xù)數(shù)十年。不同患者之間進(jìn)展的速度變化巨大。過去的十余年間，PBC診斷和處理方面發(fā)生了很多變化。更多的患者于早期即被確定，這些患者有許多對(duì)內(nèi)科治療反應(yīng)良好。歐洲和北美因PBC而行肝臟移植的人數(shù)正在下降。19，20

　　熊去氧膽酸UDCA出現(xiàn)以前的臨床疾病模式和自然史

　　肝功正常的無癥狀患者血漿中即可檢測(cè)到AMA。根據(jù)一項(xiàng)小型研究的結(jié)果，據(jù)信許多患者可能最終會(huì)出現(xiàn)肝功異常和癥狀。在這個(gè)研究中，從第一次檢測(cè)到AMA陽性到出現(xiàn)持續(xù)的肝功異常其平均隨訪時(shí)間為6年（1-19年）。不過，在隨訪期間，沒有患者出現(xiàn)肝硬化。21據(jù)估計(jì)一般人群中AMA陽性率為0.5%，這意味著不到10%的AMA陽性患者將發(fā)展成為PBC。22

　　來自英國(guó)、北美和瑞典的幾項(xiàng)研究已就隨后會(huì)出現(xiàn)PBC相關(guān)癥狀的無癥狀患者（其定義多變）的比例進(jìn)行了調(diào)查。23-28這些研究均提供了進(jìn)行性進(jìn)展患者的比例，在平均4.5-17.8年的隨訪期間，36%到89%的患者出現(xiàn)癥狀。最近的兩個(gè)研究中，27，28發(fā)現(xiàn)從診斷到出現(xiàn)癥狀的平均時(shí)間為2年和4.2年。

　　在UDCA治療方法出現(xiàn)以前，早期患者不論有無癥狀，與健康人群相比生存時(shí)間縮短。27，28當(dāng)代的三項(xiàng)研究中，無癥狀患者10年生存率為50%-70%；而有癥狀患者從癥狀出現(xiàn)開始平均生存間期為5-8年。27，28

　　以前美國(guó)的一項(xiàng)有279例患者的研究中，24有癥狀患者平均生存時(shí)間為7.5年，明顯短于無癥狀患者16年的平均生存時(shí)間。來自英格蘭東北部的研究沒有發(fā)現(xiàn)這種生存上的明顯差異，也許這可以用無癥狀患者有較多死于肝臟不相關(guān)疾病來解釋，而無癥狀患者平均要多活10年。29

　　已發(fā)現(xiàn)組織學(xué)分期可以預(yù)測(cè)生存情況。30，31在沒有有效的治療藥物時(shí)對(duì)三大組患者的組織學(xué)進(jìn)展速度進(jìn)行了評(píng)估。發(fā)展到廣泛纖維化的平均時(shí)間為2年。4年后，維持在疾病早期的可能性為29%（可信限/置信區(qū)間：15%-52%），開始時(shí)只有界面性肝炎而沒有纖維化的患者50%被診斷為肝硬化。只有少數(shù)（20%）處于肝硬化早期的患者顯示組織學(xué)上穩(wěn)定?？傮w來說，組織學(xué)分期每1.5年進(jìn)展一個(gè)期別。

　　英格蘭東北部的770例基于社區(qū)的大型研究中27，隨訪5年期間出現(xiàn)肝衰竭（腹水、出血、肝性腦病或高膽紅素血癥［＞6mg/dL］）估計(jì)為15%，而歐洲硫唑嘌呤試驗(yàn)中登記的236例患者為25%。30

　　在對(duì)256例患者（28%為肝硬化）平均觀察5.6年進(jìn)行的前瞻性研究中，對(duì)食管靜脈曲張出現(xiàn)的速度及其對(duì)生存的影響進(jìn)行了評(píng)估。34共有31%的患者出現(xiàn)了食管靜脈曲張。出現(xiàn)靜脈曲張后，3年生存率為59%，而出現(xiàn)第一次出血后則為46%。

　　UDCA應(yīng)用以后的自然史(1990年左右)

　　UDCA是目前唯一批準(zhǔn)用于PBC患者治療的藥物。幾項(xiàng)隨機(jī)化試驗(yàn)、聯(lián)合分析和長(zhǎng)期觀察研究顯示該藥在不進(jìn)行肝臟移植的情況下，不僅可以改善生化指標(biāo)而且可以延遲組織學(xué)進(jìn)展、改善生存率。32，35-46因此大多數(shù)患者目前使用UDCA治療。

　　一項(xiàng)早期的研究中，組織學(xué)進(jìn)展到肝硬化的速度在UDCA組明顯低于對(duì)照組（13對(duì)49%）。35一項(xiàng)有192例患者參加的試驗(yàn)中，平均隨訪3.4年后，UDCA治療明顯延遲了組織學(xué)分期的進(jìn)展。39在法國(guó)進(jìn)行的UDCA試驗(yàn)中，從I-II期進(jìn)展到III-Ⅳ的風(fēng)險(xiǎn)在UDCA組為7% ± 2%而安慰劑組為34%±9%。32發(fā)展成肝硬化的預(yù)測(cè)因子包括血膽紅素＞1mg/dL、肝活檢有中至重度的淋巴細(xì)胞碎片壞死。47

　　在180例接受UDCA和安慰劑的患者進(jìn)行的前瞻性研究對(duì)患者觀察了4年，發(fā)表了UDCA治療方案對(duì)食管靜脈曲張出現(xiàn)的影響。48 139例患者沒有靜脈曲張，41例患者開始時(shí)有靜脈曲張。4年后，出現(xiàn)靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)UDCA治療患者為16%，而接受安慰劑的患者為58%。不過，UDCA不會(huì)減少出血的the low rate。

　　生存情況

　　為避免臨床試驗(yàn)在評(píng)估治療長(zhǎng)期有效性方面存在的能力不足，采用Markov模型研究了UDCA對(duì)PBC自然史的影響。46研究包含有262例患者，服用UDCA13-15mg/kg/d平均8年（1-22年），患者生存情況明顯好于根據(jù)該模型的預(yù)測(cè)。沒有進(jìn)行肝臟移植的患者總體生存率分別為10年84%，20年66%。生存率好于根據(jù)更新的Mayo模型預(yù)測(cè)的自然生存率（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)：0.5，P＜0.01）。預(yù)測(cè)早期患者10年后有6%進(jìn)展到需要肝臟移植或死亡，20年有22%。這些患者的生存率與對(duì)照人群相似。與此相比，在疾病晚期治療的患者其死亡或需肝臟移植的可能性明顯增加(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 2.2, P＜0.05)。

　　雖然膽紅素水平是最佳的生存預(yù)測(cè)因子，也是PBC預(yù)后全部數(shù)學(xué)模型中最重要的內(nèi)容，但PBC的幾項(xiàng)臨床、生化及組織學(xué)特征也有預(yù)測(cè)意義。49，50這些模型中的一部分在預(yù)測(cè)UDCA治療患者生存情況時(shí)同樣有用(http://www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel1.html)。

　　PBC的診斷

　　慢性膽汁淤積在排除其它原因的肝臟疾病后需要懷疑PBC。肝功示膽汁淤積要考慮PBC，大部分以AMA檢測(cè)確立。必要時(shí)肝臟活檢可用于進(jìn)一步證實(shí)診斷。

　　
血ALP升高

　　排除其它原因的肝病，包括酒精性、藥物性

　　肝臟切面顯像排除膽管梗阻

　　AMA、ANA、ASMA

　　考慮肝臟活檢，尤其是當(dāng)AST＞5×正常值或AMA？

　　
圖1、懷疑PBC患者的診斷規(guī)范

　　肝臟生化檢測(cè)

　　大部分PBC患者肝功異常，包括ALP升高、轉(zhuǎn)氨酶活動(dòng)度(ALT或AST)輕微升高及免疫球蛋白升高(主要是免疫球蛋白M)。有些PBC患者可有ALT或AST高及高球蛋白血癥(IgG升高)。生化試驗(yàn)改變?cè)谝欢ǔ潭壬吓c疾病分期及組織學(xué)損害嚴(yán)重度有關(guān)。30，51，52沒有肝硬化的患者，ALP升高程度主要與肝內(nèi)膽管缺失和炎癥嚴(yán)重度有關(guān)；轉(zhuǎn)氨酶活動(dòng)度及IgG升高主要反映匯管區(qū)及小葉壞死和炎癥的程度；高膽紅素血癥反映肝內(nèi)膽管缺失和膽管碎片樣壞死程度。血膽紅素、γ 球蛋白及透明質(zhì)酸的升高及血白蛋白和血小板記數(shù)的下降是肝硬化及門脈高壓出現(xiàn)的早期指標(biāo)。51，52至于其它膽汁淤積性疾病，血膽固醇水平常常升高。53個(gè)別患者血膽汁酸水平會(huì)升高但并非常見。

　　自身抗體

　　約95%的PBC患者可發(fā)現(xiàn)AMA。5約一半PBC患者會(huì)發(fā)現(xiàn)ANA和抗平滑肌抗體。5采用免疫熒光技術(shù)約5%-10%患者AMA抗體陰性或僅低度(≤1/80)陽性。 抗體的出現(xiàn)或消失較抗體水平的高低更為重要。有些患者ANA尤其是抗GP210和/或抗SP100陽性，可能與預(yù)后有關(guān)54；有些AMA陰性的患者，應(yīng)用ELISA或蛋白印跡技術(shù)可發(fā)現(xiàn)主要M2成分(PDC-E2、2-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體)抗體陽性。                        

　　組織學(xué)

　　PBC以慢性、非化膿性膽管炎為特征，主要累及小葉間及間隔膽管。如果局部損害顯示膽管周圍明顯的炎癥改變和壞死，則常用““花綻樣膽管病變”一詞描述。炎性浸潤(rùn)主要包括淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞，與壞死的膽管細(xì)胞基膜緊密相關(guān)。浸潤(rùn)由漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、多形核細(xì)胞（尤其是嗜酸性細(xì)胞），有時(shí)出現(xiàn)類上皮肉芽腫，后者更多見于疾病早期。5有很少（如果有的話）動(dòng)脈損害。相對(duì)來說，門小靜脈常被炎癥反應(yīng)所壓迫、閉塞。隨著纖維化有時(shí)甚至是肝硬化的進(jìn)展，終末肝小靜脈常在其中央部位被保留。膽管缺乏通常被定義為包含膽管的肝門束portal tract小于50%。

　　肝臟活檢標(biāo)本的大小很重要。觀察到膽管炎和膽管損害的概率隨肝門束的數(shù)量而增加，因?yàn)閾p害為典型的斑片狀分布。至少應(yīng)該有10-15個(gè)門脈束并且要進(jìn)行多個(gè)切面觀察以便(有充足的理由)證實(shí)或排除膽管炎及膽管缺乏。(觀察的內(nèi)容)包括periportal/ periseptal銅沉積、periportal/periseptal羽毛狀變性伴或不伴Mallory-Denk小體及淤膽型花結(jié)。在出現(xiàn)失代償期肝病以前不會(huì)出現(xiàn)真正的膽汁淤積。

　　經(jīng)典的組織學(xué)損害分為四期。I期以匯管區(qū)炎癥為特征伴或不伴花綻樣膽管病變，炎癥局限于匯管區(qū)。疾病進(jìn)展以匯管區(qū)周圍損害逐漸增多擴(kuò)展到肝實(shí)質(zhì)為特征，稱為界面性肝炎（II期）。匯管區(qū)周圍損害局部不規(guī)則，損害以細(xì)胞壞死或凋亡、肝細(xì)胞被炎癥細(xì)胞分隔及巨噬細(xì)胞為特征。主要有兩種界面性肝炎。第一種為淋巴細(xì)胞性碎屑樣壞死，肝細(xì)胞壞死或凋亡與淋巴組織細(xì)胞有關(guān)，這與自身免疫性肝炎（AIH）中所見的損害相似。第二種為膽管性碎屑樣壞死，有顯著的膽管反應(yīng)有時(shí)有膽管增生，伴有水腫，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、膽管周圍纖維化及肝細(xì)胞壞死，后者與膽汁郁積有關(guān)。法國(guó)的研究顯示界面性肝炎的嚴(yán)重度高度預(yù)示著廣泛纖維化的形成。47，55III期以肝支架扭曲變形為特征，伴有較多的纖維性隔膜形成。再生結(jié)節(jié)廣泛存在的肝硬化為Ⅳ期。結(jié)節(jié)再生性增生為眾所周知的PBC的并發(fā)癥，應(yīng)與肝硬化進(jìn)行鑒別。

　　由于陽性AMA檢測(cè)的有高度疾病特異性，肝臟活檢及ALP≥正常1.5倍及AST＜正常5倍對(duì)于診斷PBC的作用變得有問題。56肝臟活檢在AMA陰性患者可以推薦并用于排除其它伴發(fā)癥如AIH和非酒精性脂肪性肝炎。46，47，55

　　影像學(xué)的作用

　　肝臟和膽管的非侵襲性影像學(xué)檢查在有膽汁郁積生化證據(jù)的所有患者都是必需進(jìn)行的。如果診斷不確定，那么可能需要優(yōu)先進(jìn)行MRI膽管造影檢查或內(nèi)鏡檢查以排除原發(fā)性硬化性膽管炎或其它膽管疾病。瞬間彈性檢查（Fibroscan; Echosens, Paris, France)是一種新的評(píng)估肝纖維化程度的非侵襲性工具，已在PBC患者進(jìn)行了研究，57但尚未被美國(guó)FDA批準(zhǔn)。

　　診斷方法

　　PBC的診斷一般基于下列標(biāo)準(zhǔn)：（1）膽汁郁積的生化學(xué)證據(jù)ALP升高；（2）AMA陽性；及（3）如果進(jìn)行活檢的話有非化膿性膽管炎及小或中等膽管破壞的組織病理學(xué)證據(jù)。鑒別診斷包括藥物引起的膽汁郁積反應(yīng)、膽道阻塞、結(jié)節(jié)病、AIH及原發(fā)性硬化性膽管炎。

　　建議：診斷

　　1、   如果符合下列三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)則PBC的診斷可以建立：

　　●         膽汁郁積的生化學(xué)證據(jù):主要基于ALP升高。

　　●         AMA陽性。

　　●         非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞的組織學(xué)證據(jù)(Class I, Level B)。

　　PBC的臨床表現(xiàn)

　　癥狀

　　疲乏。疲乏是PBC最常見的癥狀，見于78%以上的患者。56-62疲乏沒有特異性，除了PBC以外可見于許多情況。疲乏與PBC的嚴(yán)重度、組織學(xué)分期或病程無關(guān)。嚴(yán)重的疲乏可影響PBC患者的生活質(zhì)量61，62，可能與總體生存率降低有關(guān)。63其病因?qū)W尚不清楚。最近的研究發(fā)現(xiàn)，自主性神經(jīng)病學(xué)可能與PBC患者的疲乏有關(guān)。64疲乏不會(huì)隨著抑郁的治療而改善，常常持續(xù)存在，65并且常與白天明顯的困倦有關(guān)，可能是甲狀腺功能減退未治療的一個(gè)表現(xiàn)，后者見于約20％的PBC患者。65，66

　　瘙癢。瘙癢是較疲乏更為特異的PBC癥狀，以前見于20-70％的PBC患者。目前其較少見，因?yàn)镻BC患者通常在沒有癥狀時(shí)即得以診斷。59，67，68瘙癢可為局部或全身，通常于晚間臥床后較重，因接觸羊毛、其它纖維制品、熱或懷孕而加重。PBC出現(xiàn)瘙癢后，其嚴(yán)重程度可隨時(shí)間而減輕。67不過，如果不治療不大可能會(huì)完全消失除非患者出現(xiàn)肝硬化和肝功能衰竭。PBC瘙癢的原因不明。69，70膽汁淤積引起的瘙癢包括繼發(fā)于PBC者，推測(cè)至少部分由于阿片神經(jīng)傳遞增加引發(fā)，而其它的研究支持膽汁的某些成分起作用。71

　　其它癥狀。 干燥綜合征 (眼干和/或口干)常見。皮膚鈣化、雷諾現(xiàn)象及咽下困難不常見。

　　查體

　　查體通常正常。偶爾會(huì)有黃斑瘤和黃色瘤。蜘蛛痣和脾大見于有門脈高壓時(shí)。黃疸是進(jìn)展期肝病患者較晚期的表現(xiàn)。

　　門脈高壓

　　與其它肝病相似，門脈高壓最常見于PBC晚期，此時(shí)患者已診斷為肝硬化。不過，與其它肝病相比，門脈高壓也可以見于早期即肝硬化之前PBC。這些患者可以有食管靜脈曲張、胃靜脈曲張或門脈高壓性胃病出血，即便其肝臟合成功能正?；蚪咏?。結(jié)節(jié)再生性增生與門小靜脈的消失有關(guān)，在某些患者可導(dǎo)致門脈高壓。72，73沒有進(jìn)行肝臟移植的患者靜脈曲張出血后可以存活多年。72，74腹水和肝性腦病可見于組織學(xué)呈進(jìn)展期PBC或肝硬化。

　　骨病

　　骨質(zhì)疏松是PBC最常見的骨骼疾病75，見于超過1/3的患者。76，77與年齡和性別相匹配的健康人群相比，PBC骨質(zhì)疏松的相對(duì)危險(xiǎn)度為4.4。76通常沒有癥狀，試驗(yàn)室檢查均正常，通過骨密度檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)。Debilitating骨骼疾病在數(shù)十年前可以見到，常伴發(fā)多發(fā)性骨折，現(xiàn)在則不常見。78-80PBC骨質(zhì)疏松的原因不明確。PBC患者看起來有“l(fā)ow-turnover”的骨質(zhì)疏松，其內(nèi)部骨質(zhì)形成受抑制，重吸收低或正常。78，81-82除了有黃疸及臨床呈進(jìn)展性疾病之外，PBC患者維生素D代謝正常。83-85

　　高脂血癥

　　PBC患者血脂可以明顯升高。86，87PBC高脂血癥的機(jī)制與其它疾病不同。高密度脂蛋白膽固醇通常升高，少見的脂蛋白顆粒如脂蛋白X可以積聚。88兩項(xiàng)PBC患者研究中平均膽固醇水平為370和265mg/dL，個(gè)體變化為120-1775 mg/dL。88，89與低密度脂蛋白膽固醇相比，高密度脂蛋白膽固醇不成比例的升高，PBC患者并不因動(dòng)脈粥樣硬化而增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。87，89，90

　　維生素缺乏

　　雖然PBC患者膽酸分泌可能會(huì)減少導(dǎo)致脂類吸收不良，但臨床上重要的脂溶性維生素A、D、E和K的缺乏不常見。83，91-93多數(shù)患者包括骨質(zhì)疏松患者的維生素D代謝正常，25-羥維生素D和1-25二羥維生素D血漿水平往往正常。94例外見于等待肝臟移植的嚴(yán)重黃疸患者，也可存在骨質(zhì)軟化癥。維生素A、D、E和K水平可能降低，分別導(dǎo)致夜盲、骨質(zhì)減少、神經(jīng)系統(tǒng)損害和凝血酶原活力降低。95，96

　　特殊情況

　　AMA陰性PBC

　　AMA陰性PBC指AMA陰性但臨床表現(xiàn)、肝臟組織學(xué)及自然史基本與典型AMA陽性PBC一致的患者。這些患者差不多全部有抗核抗體和/或抗平滑肌抗體。97-102

　　AMA陽性與陰性人群之間在組織病理學(xué)、免疫學(xué)及HLA狀態(tài)status方面存在輕微的差別。線粒體抗原表達(dá)于個(gè)別AMA陰性及陽性PBC患者膽管上皮細(xì)胞的頂側(cè)膜，提示其發(fā)病機(jī)制相似。103

　　AMA陰性PBC的診斷需要肝臟活檢證實(shí)有PBC典型的膽管損害特點(diǎn)。如果存在肉芽腫則診斷更確切。最近日本的一項(xiàng)大型回顧性研究顯示AMA陰性PBC患者瘙癢較少見而肝臟以外的自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和硬皮病）多見。104AMA陰性PBC患者IgM水平較陽性患者的低。99

　　最近的一項(xiàng)meta分析調(diào)查了AMA陰性PBC患者治療的105篇已發(fā)表的報(bào)道，一共僅有52例患者。作者的結(jié)論是,將AMA陽性PBC與陰性PBC進(jìn)行比較時(shí)沒有觀察到對(duì)UDCA生化反應(yīng)的區(qū)別。

　　AIH與PBC重疊

　　還沒有PBC與AIH之間重疊綜合征的正式定義。PBC的重疊特征通常指診斷為AMA陽性的PBC患者同時(shí)有AIH，而不指AIH患者同時(shí)有AMA。到目前為止，已報(bào)道的研究尚不足以肯定地提示PBC重疊AIH的診斷與無并發(fā)癥的PBC如何區(qū)別.有限的觀察資料提示PBC/AIH重疊對(duì)UDCA治療方案的反應(yīng)與單獨(dú)PBC的患者所觀察到的沒有區(qū)別。PBC/AIH重疊綜合征也可以指最近在a case series所描述的相繼有PBC、AIH的患者；106少見情況下，也有描述為先有AIH后有PBC的。

　　PBC/AIH重疊的診斷

　　已有兩種評(píng)分系統(tǒng)用以評(píng)估PBC患者同時(shí)重疊AIH的證據(jù)。這兩種評(píng)分系統(tǒng)都是人為的；是根據(jù)專家的意見來決定而沒有長(zhǎng)期隨訪資料可用。第一種是國(guó)際自身免疫性肝炎組(IAIH-G)的評(píng)分，the original draft of which was validated in two independent patient populations diagnosed with AIH.該評(píng)分系統(tǒng)隨后進(jìn)行了修訂，107并用于最近的幾項(xiàng)研究中以鑒定可能的PBC/AIH重疊。不過該IAIH-G評(píng)分是為AIH所設(shè)計(jì)的，如果沒有與診斷PBC不相關(guān)的因素如病毒性肝炎和酗酒存在時(shí)，就做為AIH的正分。另外，AMA和/或膽管疾病的生化/組織學(xué)特征被IAIH-G賦予負(fù)分。第二種評(píng)分系統(tǒng)已通過尋找下列三個(gè)特征中兩個(gè)的出現(xiàn)用于支持PBC/AIH重疊的存在：（1）ALT＞5ULN；（2）IgG≥2ULN和/或抗平滑肌抗體陽性；和（3）肝活檢有中或重度periportal 或periseptal炎癥。108應(yīng)用這兩種方法中的一個(gè)，已有幾例被診斷為PBC的患者進(jìn)行評(píng)估“AIH的特征”。109-111不過，還不清楚生化學(xué)、血清學(xué)及免疫學(xué)資料是否應(yīng)與肝臟組織學(xué)在同一時(shí)間進(jìn)行收集。另外，外部因素如藥物反應(yīng)或伴發(fā)病可影響某個(gè)可能是全部這些檢測(cè)。

　　“重疊”綜合征的臨床過程

　　幾項(xiàng)小型研究已報(bào)道了同時(shí)有PBC/AIH重疊的患者的結(jié)果。將隨訪了平均5-6年的26例PBC/AIH重疊患者與135例經(jīng)典的PBC患者進(jìn)行了比較。112該研究表明從門脈高壓并發(fā)癥、死亡或PBC患者對(duì)肝臟移植的需求的角度和可能的或確定的IAIH-G分?jǐn)?shù)來說，結(jié)局較差。不過，估計(jì)任一組都有50%患者用UDCA治療過，兩個(gè)組中的某些患者用過多種其它治療方案。UDCA加或不加免疫抑制劑治療的方案也有用過，不過對(duì)于這些患者優(yōu)選的治療方案還沒有明確的共識(shí)。110-113沒有隨機(jī)化對(duì)照資料提示如何最好的治療被認(rèn)為同時(shí)存在PBC/AIH重疊的患者。

　　連續(xù)的PBC/AIH

　　有AMA陽性PBC患者的病例報(bào)道114，115，在生化學(xué)上對(duì)UDCA治療有反應(yīng)但隨后出現(xiàn)AIH的臨床特征。這些患者可能不再有AMA血清陽性，肝活檢更符合典型的AIH，對(duì)免疫抑制劑治療有反應(yīng)。PBC患者可有花綻樣膽管損害，幾乎所有患者均有膽管損害的證據(jù)，通常伴有膽汁郁積的特征。對(duì)289例PBC長(zhǎng)期隨訪進(jìn)行的總結(jié)提示4.3%同時(shí)有PBC和AIH的特征，2.4%重疊于PBC上出現(xiàn)急性AIH。116這些作者提到5例之后出現(xiàn)PBC的AIH。更近一些時(shí)候，從超過1400例PBC患者發(fā)現(xiàn)的8例患者被描述于PBC穩(wěn)定后數(shù)年出現(xiàn)AIH。116

　　AMA陽性AIH

　　在另外有典型AIH特征的患者檢測(cè)到血清AMA的流行情況資料很少。這些資料可從對(duì)AIH患者進(jìn)行組織學(xué)回顧取得，這些患者小膽管的病理學(xué)重疊于AIH背景之上。117 研究中,在檢查肝臟組織學(xué)時(shí)，5例AMA陽性的患者（166例患者中）沒有一例有膽管變化。AIH明顯的患者有個(gè)案報(bào)道，雖然檢測(cè)AMA陽性，118，119但在進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪時(shí)，這些患者并沒有發(fā)展為PBC。120

　　很明顯，對(duì)于PBC和AIH的自然史，還需要更好的長(zhǎng)期分析?；贗AIH-G分?jǐn)?shù)及其組成的治療方案的效果還需要對(duì)照，因?yàn)橹挥腥绱?，這些重疊特征的臨床意義才能實(shí)現(xiàn)。

　　PBC治療

　　UDCA13-15mg/kg/天是美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于PBC治療的唯一藥物。藥物要逐漸加量，一般分兩次給藥。幾項(xiàng)研究已經(jīng)顯示了這種情況下應(yīng)用UDCA的益處。37-42 個(gè)體研究證明了肝臟生化改善的一致證據(jù)。有些研究延長(zhǎng)隨訪也顯示生存改善。38，41，42其它信息來自合并資料以增加樣本數(shù)量以便可以對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)估。42一些meta分析對(duì)這些結(jié)果提出了疑問。121通常這些meta分析包括有療程短的研究及目前知道所用UDCA劑量并不合適的研究。122

　　圖2、UDCA的治療

　　UDCA被廣泛使用并已證實(shí)有減少這種疾病對(duì)肝臟移植需求的能力。123該藥可用于各期PBC患者，只要其肝臟生化存在異常。很多情況下并非為診斷PBC而行的肝臟活檢以及活檢的分期并不能決定是否要用UDCA，不過可能對(duì)制定治療方案有影響。111組織學(xué)分期早的患者一般對(duì)UDCA反應(yīng)更好，不過即便是進(jìn)展期患者也可以取得生存的改善或經(jīng)過治療避免對(duì)肝臟移植的需求。42

　　UDCA的劑量很重要。一項(xiàng)比較三種不同UDCA劑量的研究顯示13-15mg/kg/天看起來在生化反應(yīng)及成本上要優(yōu)于5-7mg/kg/天的低劑量及23-25mg/kg/天的高劑量。還沒有在PBC患者進(jìn)行不同藥物方案的直接對(duì)比。在正常志愿者進(jìn)行的短期藥物動(dòng)力學(xué)研究提示不同的制劑生物學(xué)利用度有著本質(zhì)的區(qū)別。125 消膽胺或其它膽汁酸結(jié)合多價(jià)鰲合物可能會(huì)干擾UDCA的吸收。一些抗酸藥物也可與膽汁酸結(jié)合，因此這些藥物要分開給藥。有肝臟或腎臟疾病時(shí)不必調(diào)整藥物劑量。可以肝臟生化值來進(jìn)行監(jiān)測(cè)，肝臟活檢尚未用于監(jiān)測(cè)。肝功的改善將在約數(shù)周內(nèi)觀察到，90%改善通常出現(xiàn)于6-9個(gè)月內(nèi)。約20%的患者2年后肝臟生化會(huì)恢復(fù)正常126，5年會(huì)再有15%或共35%恢復(fù)正常。療效可根據(jù)血ALP活力的反應(yīng)或Mayo風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)，后者由年齡、白蛋白、膽紅素、PT及液體潴留的出現(xiàn)或消失決定。49，127使用UDCA也會(huì)降低血漿低密度脂蛋白膽固醇水平、降低出現(xiàn)靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)并減慢組織學(xué)進(jìn)展。不過，UDCA治療方案不會(huì)改善疲乏、瘙癢、相關(guān)的骨病或所發(fā)現(xiàn)的與PBC相關(guān)的自身免疫特征。48，55，128，129

　　對(duì)于反應(yīng)不佳的患者，需要考慮患者的依從性、重疊的肝臟疾病或與膽汁多價(jià)鰲合物如消膽胺或降脂樹脂2號(hào)同時(shí)給藥的問題。UDCA副作用輕微。有報(bào)道治療第一年體重增加5磅，但不是進(jìn)行性的。130大便稀和/或頭發(fā)變細(xì)偶有報(bào)道。

　　其它藥物也進(jìn)行過試驗(yàn)，不過沒有發(fā)現(xiàn)一個(gè)有益。這些藥物包括苯丁酸氮芥、青霉胺、環(huán)孢霉素 A、皮質(zhì)激素、 硫唑嘌呤、麥考酚酸嗎乙酯、沙利度胺、甲氨喋呤、馬洛替酯和秋水仙素。131-141這些藥物多已與UDCA合用過以觀察是否可以進(jìn)一步改善肝臟疾病。UDCA劑量加倍并加用秋水仙素、甲氨喋呤或水飛薊素,沒有發(fā)現(xiàn)趕上或超過單獨(dú)用UDCA取得的益處。144-146布地奈德可能有益，不過也有爭(zhēng)議。147 貝特類也正在進(jìn)行評(píng)估。148

　　用于治療的食物和草藥

　　患者常常問及需要使用或避免的特定的食物。目前尚沒有基于任何特殊的食物應(yīng)該避免或者有益處的臨床證據(jù)的特殊推薦意見。對(duì)于肥胖的患者及可能重疊脂肪性肝炎的患者，要盡可能使體重正常。還沒有有關(guān)同時(shí)飲酒或藥物風(fēng)險(xiǎn)的資料。

　　輔助性或替代性治療很少進(jìn)行過試驗(yàn)也很少正在進(jìn)行試驗(yàn)。水飛薊素曾與UDCA聯(lián)用進(jìn)行試驗(yàn)但很少有其它的益處。146有關(guān)其它草藥制劑的臨床安全性或有效性方面尚沒有其它臨床證據(jù)。

　　建議：

　　2.肝臟酶學(xué)異常的PBC患者無論其組織學(xué)分期如何均推薦口服UDCA 13-15 mg/kg/day(Class I, Level A)。

　　3.對(duì)于需要膽酸多價(jià)螯合劑的患者，UDCA應(yīng)該于膽酸多價(jià)螯合劑攝入前或后2-4小時(shí)給予。(Class I, Level C)

　　癥狀的處理

　　疲乏的處理

　　疲乏可由多種因素引起；需要考慮其它因素而不僅僅是PBC。這些因素包括貧血、甲狀腺機(jī)能減退、抑郁及睡眠障礙。還沒有用UDCA治療對(duì)PBC患者疲乏程度有影響的報(bào)道。

　　5-HT神經(jīng)傳導(dǎo)的改變可能調(diào)節(jié)慢性肝臟疾病的疲乏，149不過，5－HT3的拮抗劑昂丹司瓊并不會(huì)減輕疲乏。150選擇性5羥色胺再吸收抑制劑鹽酸氟西汀（百憂解）也不會(huì)改善疲乏。151

　　已有報(bào)道PBC患者疲乏和睡眠改變尤其是白天睡意過度之間的關(guān)系。152莫達(dá)非尼是一種用于治療與換班有關(guān)的白天嗜眠的藥物。153一項(xiàng)標(biāo)簽公開openlabel的研究支持莫達(dá)非尼可能會(huì)減輕PBC疲乏的初步觀察結(jié)果。154以PBC-40問卷表進(jìn)行評(píng)估時(shí)，與基線相比，莫達(dá)非尼100-200 mg/天可顯著改善fatigue domain score。另外，莫達(dá)非尼可顯著減少白天嗜眠。155到目前為上，還沒有推薦的治療方案用于PBC引起的疲乏。

　　瘙癢的處理

　　UDCA通常不會(huì)緩解瘙癢；因此，需要處方以特殊的抗瘙癢干涉。繼發(fā)于膽汁郁積的瘙癢的治療可以根據(jù)干涉的目標(biāo)進(jìn)行分類。

　　自體內(nèi)去除引起瘙癢的物質(zhì)的治療方案

　　一般相信引起瘙癢的物質(zhì)在肝內(nèi)生成，排泌到膽汁并做為膽汁郁積的結(jié)果在組織中聚積。消膽胺是一種用于治療高膽固醇血癥的非吸收樹脂；其它樹脂包括考來替泊和考來維侖。有一種共識(shí)認(rèn)為消膽胺可改善許多PBC患者的瘙癢。156,157推薦劑量為每次4g最大劑量16g/天，于UDCA前或后2-4小時(shí)給予。首選晨起用藥。一般來說，消膽胺有良好的耐受性，雖然報(bào)道有些患者出現(xiàn)胃脹氣、便秘和腹瀉。還沒有進(jìn)行對(duì)照研究以評(píng)估考來替泊和考來維侖治療膽汁郁積的瘙癢。158

　　對(duì)口服藥物治療沒有反應(yīng)的嚴(yán)重瘙癢患者已可行血漿中致瘙癢物質(zhì)的分離操作，包括體外肝臟支持系統(tǒng)。159-161

　　利福平

　　利福平是一種酶誘導(dǎo)劑，在幾項(xiàng)臨床研究中已用于治療PBC患者的瘙癢。162-165一項(xiàng)研究中對(duì)膽紅素低于3 mg/dL每日用1次150mg，如果膽紅素為3mg/dL或更高則用150mg每日兩次。

　　兩項(xiàng)已發(fā)表的meta分析報(bào)道給予利福平可以緩解膽汁郁積性瘙癢。158，166一項(xiàng)meta分析包括有4個(gè)臨床試驗(yàn)共有57例患者參加，這些研究的質(zhì)量不一。158,167另一項(xiàng)meta分析包括共61例參加者，來自三個(gè)雙盲隨機(jī)化前瞻性研究和兩項(xiàng)隨機(jī)化對(duì)照交叉cross-over試驗(yàn)。166利福平較對(duì)照組可以緩解更高一部分患者的瘙癢，其優(yōu)勢(shì)比為15.2（可信區(qū)間5.2- 45.6, P＝0.001)。利福平的副作用要認(rèn)真予以對(duì)待，因?yàn)榘l(fā)生肝炎、肝衰竭、溶血、腎臟受損及藥物代謝作用的改變與應(yīng)用該藥有關(guān)67，164，168；因此，如果應(yīng)用利福平的話，嚴(yán)密且定期隨訪血液檢查包括肝功和血細(xì)胞計(jì)數(shù)是必需的。利福平可能會(huì)消除5－HT重?cái)z取抑制劑的抗抑郁效應(yīng)，這些藥物不應(yīng)一起使用。169

　　阿片拮抗劑

　　opioidergic tone藥理學(xué)作用的增加與瘙癢有關(guān)170并可為阿片拮抗劑改善，這提示瘙癢是由阿片樣受體介導(dǎo)的。171有證據(jù)表明膽汁郁積時(shí)opioidergic tone增加172；因此神經(jīng)傳導(dǎo)的改變可調(diào)節(jié)/介導(dǎo)瘙癢，阿片拮抗劑藥物如納洛酮應(yīng)該減輕瘙癢。173-178一項(xiàng)meta分析包括了5個(gè)試驗(yàn)，三個(gè)試驗(yàn)了口服阿片拮抗劑(如納曲酮和納美芬)的效果，兩個(gè)試驗(yàn)了靜脈用納洛酮的效果，所報(bào)道的參加者共84人。158阿片拮抗劑較對(duì)照干預(yù)措施看起來可顯著減輕瘙癢。

　　阿片拮抗劑使用中的限制因素是應(yīng)用此類藥物時(shí)可出現(xiàn)阿片樣停藥反應(yīng)173,174,176 阿片停藥反應(yīng)以腹痛、高血壓、心動(dòng)過速、雞皮疙瘩、惡夢(mèng)及人格解體為特征。174,176,179不可能預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)出現(xiàn)阿片停藥反應(yīng)。臨床經(jīng)驗(yàn)提示嚴(yán)重瘙癢患者可能有更高的opioidergic tone，出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。納曲酮開始使用50mg可能較需要量要高，因此開始可每天給予1/4片(12.5mg)的較低劑量，以后每3-7天增加1/4片，直到瘙癢減輕。另外患者也可住院如以前報(bào)道的靜脈注射納洛酮，20繼以口服納曲酮并停用注射用藥。如果出現(xiàn)阿片停藥綜合征體征，可以繼續(xù)給予藥物或者劑量保持不變，因?yàn)榉磻?yīng)可能會(huì)自發(fā)性逐漸消失。180 納曲酮的肝毒性并不常見不過已有報(bào)道；因此推薦進(jìn)行肝臟生化學(xué)的隨訪。181，182有失代償期肝病的患者，納曲酮代謝物會(huì)累積183；因此，需要減少用藥量。隨著肝臟疾病的進(jìn)展，瘙癢會(huì)逐漸停止，所以這些病例中需要使用納曲酮者并不常見。67長(zhǎng)期使用阿片拮抗劑與慢性疼痛綜合征有關(guān)。184

　　其它藥物

　　5-HT拮抗劑。5-HT系統(tǒng)參與疼痛傷害性刺激的神經(jīng)傳導(dǎo)，這用于評(píng)估昂丹司瓊-一種用于治療膽汁郁積瘙癢的5-HT3拮抗劑的基本理論。185在僅采用了主觀方法學(xué)的研究中， 據(jù)報(bào)道昂丹司瓊8mg每日三次可減輕膽汁郁積引起的瘙癢；不過，來自采用了行為性方法學(xué)且包括有PBC的患者的研究數(shù)據(jù)則表明昂丹司瓊對(duì)瘙癢僅有很小的治療作用。186-188

　　抗抑郁藥。有報(bào)道抗抑郁藥包括選擇性5-HT再攝取抑制劑有抗瘙癢作用。189 舍曲林(75-100 mg)有助于減輕瘙癢；其作用與抑郁的改善無關(guān)。190

　　苯巴比妥。以前曾用過苯巴比妥，不過有鎮(zhèn)靜作用且可引起齒齦增生。

　　抗組胺藥?？菇M胺藥對(duì)膽汁郁積患者可能有非特異性抗瘙癢作用，這可能與其鎮(zhèn)靜特性有關(guān)。191，192抗組胺藥介導(dǎo)的鎮(zhèn)靜有助于患者睡眠，而瘙癢患者存在睡眠困難；不過，這類藥物相關(guān)的粘膜干燥可能會(huì)限制其在PBC患者及干燥癥狀中的使用。192

　　嚴(yán)重瘙癢患者有出現(xiàn)抑郁/壓抑、自殺觀念和行動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。這些患者可能需要入院注射(非胃腸道)給藥治療包括阿片拮抗劑。難治性瘙癢可以是肝臟移植的一個(gè)適應(yīng)癥。193，194

　　建議：

　　4.有瘙癢的PBC患者初始應(yīng)該采用膽酸多價(jià)螯合劑治療(Class I, Level B)。

　　5. 膽酸多價(jià)螯合劑療效不佳的瘙癢可用下列藥物：

　　a.利福平150-300 mg，每日兩次(Class I,Level A)。

　　b.口服阿片拮抗劑如納曲酮每天50mg (Class I, Level A)。

　　c. 其它措施均無效時(shí)可試用舍曲林（譯者注：一種抗抑郁藥）每天75-100 mg (Class I, Level B) 。

　　干燥綜合征處理

　　加強(qiáng)眼部護(hù)理的一般措施包括室內(nèi)環(huán)境的濕化。人工淚液，干眼的初始化治療包括羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素，當(dāng)需要時(shí)可使用全天over the course of the day應(yīng)用。195 環(huán)孢霉素 A眼膏是唯一批準(zhǔn)用于干眼治療的處方藥物，在對(duì)照臨床試驗(yàn)中與安慰劑相比可明顯增加淚液的產(chǎn)生量。對(duì)于藥物難治的病例，可行阻塞鼻淚管以防止淚液引流并聯(lián)合應(yīng)用人工淚液。196

　　在一例有嚴(yán)重癥狀的Sj?gren綜合征患者報(bào)道了有明顯的PBC表現(xiàn)并有嚴(yán)重齲齒。197改善有干燥癥狀的患者口腔健康的一般措施包括定期看牙醫(yī)、用水漱口、使用含氟牙膏、每天使用牙線及餐間避免食糖。咀嚼無糖口香糖及硬糖果可刺激唾液產(chǎn)生，使用油質(zhì)唇膏可減輕口腔干燥?？谇桓稍锘颊咄扑]使用唾液替代物。膽堿能藥物如毛果(蕓香)堿和西維美林經(jīng)驗(yàn)性地應(yīng)用于Sj?gren綜合征。198PBC患者的口腔干燥可有咽下困難，推薦增加唾液分泌及改善咀嚼過程的措施。199口腔念珠菌病可以是口腔干燥的一個(gè)并發(fā)癥，需要特殊的抗霉菌藥物。因?yàn)楦稍锞C合征及有時(shí)出現(xiàn)食管動(dòng)力紊亂，吞咽對(duì)食管有刺激作用的藥片如補(bǔ)鉀片、四環(huán)素或阿倫膦酸鹽時(shí)必須加以訓(xùn)練。飲用充足的水分及保持起立姿勢(shì)也值得強(qiáng)調(diào)。

　　陰道干燥可由干燥癥狀群引起。陰道濕潤(rùn)劑是有益的，不過不推薦常規(guī)應(yīng)用陰道潤(rùn)滑劑，因?yàn)樗麄儾皇菨駶?rùn)劑。雌激素霜有著特殊的適應(yīng)癥應(yīng)該在婦科醫(yī)師指導(dǎo)下使用。

　　皮膚干燥引起的瘙癢可使干燥癥狀群復(fù)雜化，對(duì)于已有膽汁郁積引起的瘙癢的患者有更進(jìn)一步的負(fù)面影響。皮膚干燥可以用heavy增濕霜和油膏治療。

　　建議：

　　6.眼睛干燥的處理包括以下內(nèi)容：

　　a.開始應(yīng)該用人工淚液(Class I,Level C)。

　　b.人工淚液無效的患者可用毛果(蕓香)堿或西維美林（譯者注：一種M1受體激動(dòng)劑） (Class IIa,Level B)。

　　c.對(duì)其它藥物無效的患者可以用環(huán)孢霉素 A眼膏，最好在眼科醫(yī)師監(jiān)督下用(Class I, Level A)。

　　7. 口干燥和咽下困難者用以下治療方案：

　　a.試用唾液替代物(Class I, Level C)。

　　b. 即便使用了唾液替代物患者仍有癥狀者可用毛果(蕓香)堿或西維美林 (Class I, Level B)。

　　8.陰道干燥者可用濕潤(rùn)劑 (Class I, Level C)。

　　Sj?gren綜合征± CREST/Raynaud’s

　　一項(xiàng)cohort研究顯示主要有兩種自身免疫病會(huì)在PBC較年齡及性別匹配的人群明顯更常見：Sj?gren’s綜合征(±CREST [C-鈣質(zhì)沉著病, R-雷諾征, E-食管功能障礙, S-指端硬化和T-毛細(xì)血管擴(kuò)張])和雷諾病。200幾項(xiàng)報(bào)道提示PBC患者患自身免疫性甲狀腺病的機(jī)會(huì)更多；不過，后者在一般人群中也常見（頻率4%）。問題是乳糜瀉在PBC是否可能因?yàn)榕c種族有關(guān)的遺傳因素影響疾病的表現(xiàn)而更常見。

　　預(yù)防措施Care及其它問題

　　2008年診斷的絕大部分PBC患者沒有與肝臟疾病有關(guān)的癥狀?？梢韵嘈胚@些患者沒有癥狀即意味著沒有明顯疾病。對(duì)于一個(gè)患者來說，沒有癥狀就使得對(duì)PBC預(yù)防策略的重要性的認(rèn)知上將尤其困難。策略不僅涉及到肝臟疾病的處理和后果也涉及到有關(guān)的疾病如干燥綜合征、甲狀腺病和骨骼疾病。

　　就肝臟疾病的進(jìn)展來講，同樣的建議也適用于PBC患者及其它形式的肝臟疾病－避免過度飲酒、肥胖及吸煙。這些并存疾病均促進(jìn)疾病的進(jìn)展并可能使患者需要進(jìn)行肝臟移植時(shí)處于不能被接受的風(fēng)險(xiǎn)中。

　　已知有肝硬化的全部患者均需被告知應(yīng)用NSAIDs、苯二氮卓類及氨基糖苷類抗生素的風(fēng)險(xiǎn)。另外，還需告訴患者要告知所有其它醫(yī)師尤其是外科醫(yī)師和/或麻醉師：他們有肝硬化，因?yàn)榈脱獕杭半S后用鹽擴(kuò)容可能有害無益。

　　一般建議

　　激素替代和妊娠

　　雌激素會(huì)促進(jìn)膽汁郁積，因此口服避孕藥和補(bǔ)充雌激素可能誘發(fā)或加重瘙癢。與此相似，妊娠期間瘙癢可能會(huì)加重甚至在妊娠早期即出現(xiàn)，PBC患者在分娩后也可能無法完全緩解。

　　至于其它所有妊娠的肝硬化婦女，在血容量明顯增加的第二個(gè)妊娠期的三個(gè)月（譯者注：指妊娠第四個(gè)月到第六個(gè)月）檢查曲張靜脈是明智的。妊娠期應(yīng)用β阻斷劑是安全的。最好短期內(nèi)第二次進(jìn)行操作因?yàn)閂alsalva動(dòng)作（堵鼻鼓氣法,Valsalva操作法）會(huì)促進(jìn)曲張靜脈出血。

　　家庭成員篩查

　　PBC患者家庭成員發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是第一級(jí)女性親屬如姐妹和女兒。200篩查通常通過檢查血清ALP水平進(jìn)行，如果有升高則檢查AMA。不過，篩查這些患者PBC的價(jià)值尚未確定。

　　長(zhǎng)期隨訪

　　UDCA應(yīng)該不確定時(shí)間的持續(xù)應(yīng)用。應(yīng)該每3-6個(gè)月定期監(jiān)測(cè)肝功。這有助于發(fā)現(xiàn)少數(shù)繼續(xù)發(fā)展AIH的患者。113-116甲狀腺情況應(yīng)該每年監(jiān)測(cè)。對(duì)于Mayo風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)＞4.1的肝硬化患者，應(yīng)該每2-3年行胃鏡檢查以評(píng)估曲張靜脈。根據(jù)患者基線密度及膽汁郁積的嚴(yán)重度，每2-4年應(yīng)該評(píng)估骨礦物質(zhì)密度。與此相似，有黃疸的患者應(yīng)該每年監(jiān)測(cè)脂溶性維生素水平。肝硬化患者及有PBC的老年男性應(yīng)該每6-12個(gè)月行切面顯像（常用超聲）及甲胎蛋白水平來篩查肝細(xì)胞肝癌（表2）。

　　表2. PBC隨訪

　　● 每3-6個(gè)月檢查肝功

　　● 甲狀腺情況(TSH)每年檢查

　　● 骨礦物質(zhì)密度每2-4年

　　● 如果膽紅素＞2.0，每年檢測(cè)維生素 A, D, K

　　● 如果有肝硬化或Mayo風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)＞4.1，每1-3年行胃鏡檢查

　　● 已知有或懷疑有肝硬化的患者檢查超聲或甲胎蛋白?

　　*間隔時(shí)間根據(jù)上次EGD結(jié)果決定。

　　?血小板＜140,000/mm3或Mayo風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)＞4.1。

　　肝硬化相關(guān)的并發(fā)癥

　　肝細(xì)胞肝癌

　　幾乎任何形式肝硬化患者肝細(xì)胞肝癌的風(fēng)險(xiǎn)均增加。201-203建議肝硬化患者定期用切面顯像加或不加甲胎蛋白6-12個(gè)月的間隔以篩查肝細(xì)胞肝癌。204對(duì)于沒有進(jìn)行肝活檢的患者，如果血小板計(jì)數(shù)低、Mayo風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)＞4.1。(http://www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel1.html)或有曲張靜脈的患者要考慮進(jìn)行篩查。127，205

　　門脈高壓與靜脈曲張

　　至于何時(shí)篩查PBC患者的靜脈曲張合適證據(jù)不一致。一項(xiàng)研究報(bào)道以血小板計(jì)數(shù)＜200,000/mm3、206另一項(xiàng)則以40,000/mm3205做為曲張靜脈可能出現(xiàn)的截?cái)嘀?。這些區(qū)別可能與結(jié)節(jié)再生性增生引起的非肝硬化性門脈高壓比率的不同有關(guān)，這在第一個(gè)研究中可能更多見。另一項(xiàng)研究提示除非Mayo風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)至少達(dá)到4.1，實(shí)際上曲張靜脈永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)現(xiàn)。127PBC的曲張靜脈出血的預(yù)防與其它門脈高壓患者一樣。一線治療是口服非選擇性β阻斷劑，雖然內(nèi)鏡下套扎的初級(jí)預(yù)防也可以考慮。

　　門脈高壓的處理

　　做為膽汁性肝硬化的結(jié)果，PBC患者可以出現(xiàn)門脈高壓，也可以出現(xiàn)于疾病的肝硬化之前期，或者與結(jié)節(jié)的再生性增生有關(guān)。207，208PBC患者肝硬化時(shí)胃食管靜脈曲張及靜脈曲張出血的處理方法遵循AASLD發(fā)表的指南，209包括懷疑肝硬化診斷時(shí)的篩查性胃鏡檢查，通常也有血小板計(jì)數(shù)的降低或Mayo風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)的增加。食管靜脈曲張大的患者有應(yīng)用非選擇性β阻斷劑的適應(yīng)癥。209為預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn)高（紅色征或櫻桃紅斑）的靜脈曲張患者首次出血，推薦多次進(jìn)行內(nèi)鏡下靜脈曲張結(jié)扎以根除食管靜脈曲張。指南建議：采用何種方法要根據(jù)當(dāng)?shù)貙＜业慕?jīng)驗(yàn)、資源及患者的選擇來考慮。209

　　處于肝硬化之前期的PBC患者靜脈曲張出血對(duì)藥物和內(nèi)鏡治療無效，這種靜脈曲張出血提出了特殊的挑戰(zhàn)，因?yàn)楦闻K合成功能良好的患者不合乎原位肝移植的要求。在這種情況下，遠(yuǎn)側(cè)脾腎分流術(shù)（不會(huì)使肝臟喪失血供）或TIPS可作為替代性治療方法。遠(yuǎn)側(cè)脾腎分流術(shù)與因治療靜脈曲張出血而行手術(shù)的PBC患者的肝臟功能衰竭的加速無關(guān)。74

　　與慢性膽汁郁積相關(guān)的并發(fā)癥

　　骨質(zhì)減少/骨質(zhì)疏松癥

　　與年齡及性別匹配的對(duì)照組人群相比，纖維化PBC患者骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯高。77基線及每2-3年采用骨礦物密度檢測(cè)規(guī)律篩查是合適的。至于所有絕經(jīng)前、后女性，如果沒有腎結(jié)石病史，每日供應(yīng)鈣(1500 mg/d)及維生素D(1000 IU/d)是可取的。進(jìn)展期疾病患者應(yīng)每年檢測(cè)維生素D水平。在一項(xiàng)隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)中，與安慰劑和愛迪特（1-羥基-亞乙基-1,1-二膦酸）相比，認(rèn)定為有骨質(zhì)疏松癥的患者， 阿侖膦酸鈉水合物顯示可明顯改善骨密度。與安慰劑相比，愛迪特是無效的，其它二膦酸鹽類還沒有在PBC患者進(jìn)行試驗(yàn)。210-212激素替代治療會(huì)在一定程度上改善骨礦物密度，不過考慮到其安全問題，這些藥物很少使用。213

　　建議：

　　9.如果需要的話PBC患者應(yīng)該每日飲食中供應(yīng)鈣1000- 1500 mg及維生素D1000 IU 做為補(bǔ)充 (Class I, Level C)。

　　10.如果患者有骨質(zhì)減少且沒有酸反流或已知的靜脈曲張，應(yīng)該考慮每周口服阿倫膦酸鹽70mg(Class I, Level A)。

　　高脂血癥

　　所有慢性膽汁郁積肝病均可并發(fā)高脂血癥。大部分來講這對(duì)PBC沒什么后果，回顧性研究提示PBC并高膽固醇血癥患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)沒有增加。87,90,214,215UDCA會(huì)降低低密度脂蛋白膽固醇水平，且是the initial step。不過，如果也有脂質(zhì)異?；蛐难芗膊〖易迨窌r(shí)，還是要根據(jù)脂質(zhì)異常的方式適當(dāng)?shù)募右钥紤]用降膽固醇藥物治療。通常并不需要降膽固醇藥物，不過他汀類藥物(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑)對(duì)于需要治療的患者是安全的即便是肝臟血清學(xué)檢測(cè)異常時(shí)，216 貝特類在某些患者已安全的使用過217但其它的則沒有。218

　　肝臟移植

　　20世紀(jì)80年代中期，PBC是美國(guó)肝移植的主要適應(yīng)癥。而現(xiàn)在，最近的研究顯示，過去的十年間盡管在美國(guó)完成的肝移植數(shù)量增加了，但需要移植的PBC患者的數(shù)量已降低了約20%。與此相對(duì)照，過去的這一段時(shí)間PSC患者肝臟移植的比率還沒有發(fā)生變化，123因?yàn)樯杏写趯ふ矣行У闹委煼椒?。PBC患者進(jìn)行肝移植的結(jié)果幾乎較其它所有疾病都滿意。移植后的前6個(gè)月骨質(zhì)減少可能會(huì)加重，不過12個(gè)月后骨礦物密度回到基線，此后會(huì)得以改善。85阿倫膦酸鹽是一種較依替膦酸二鈉更為有效的治療方法，219不過尚沒有研究來證實(shí)任何治療方法的長(zhǎng)期有效性。目前，PBC在美國(guó)肝移植適應(yīng)癥中排列第六。進(jìn)行肝臟移植的PBC患者20-25%經(jīng)過10年會(huì)出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)。幸運(yùn)的是，復(fù)發(fā)PBC通常不影響長(zhǎng)期的患者或移植物的存活。220 長(zhǎng)期應(yīng)用環(huán)孢素為主的免疫抑制治療方案可能會(huì)減少PBC的復(fù)發(fā)。221加快PBC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括他克莫司治療及供體高齡。UDCA可改善肝臟生化學(xué)，可能會(huì)延遲組織學(xué)進(jìn)展，不過其對(duì)于復(fù)發(fā)疾病的自然史的影響尚需在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)一步研究。222肝臟移植會(huì)改善疲乏及瘙癢，但干燥綜合征無變化，骨骼疾病開始會(huì)惡化之后改善，AMA可能持續(xù)存在或重新出現(xiàn)不過并不表示PBC復(fù)發(fā)。

　　本更新版指南替代了發(fā)表于HEPATOLOGY  2000年4月號(hào)的上一版實(shí)踐指南，本指南是與AASLD實(shí)踐指南委員會(huì)合作的結(jié)果。委員會(huì)對(duì)手稿進(jìn)行了廣泛的同行評(píng)議。AASLD實(shí)踐指南委員會(huì)成員包括Margaret C. Shuhart、 M.D.、 M.S.、 (委員會(huì)主席)、 Gary L. Davis、 M.D. (聯(lián)絡(luò)員)、 Jose′ Franco、 M.D.、 Stephen A. Harrison、 M.D.、 Charles D. Howell、 M.D.、 Simon C. Ling、 MBChB、 MRCP、 Lawrence U. Liu、 M.D.、 Paul Martin、 M.D.、 Robert S. O’Shea、 M.D.、 Nancy Reau、 M.D.、 Bruce A. Runyon、 M.D.、 Jayant A. Talwalkar、 M.D.、 MPH、 John B. Wong、 M.D.及 Colina Yim、 RN.M.N.

　　參考文獻(xiàn)(略)